《Frontiers in Neurology》：Latent class analysis identifies three biologically distinct phenotypes among patients undergoing endovascular thrombectomy: a derivation and temporal validation study
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背景： 尽管实现了成功的血管再通，约半数接受血管内取栓术（EVT）的患者在3个月时仍未能实现功能独立。这种异质性的生物学决定因素目前仍缺乏充分表征。
方法： 研究人员对825例连续接受EVT治疗的患者（推导队列，2021年1月至2024年12月）
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背景： 尽管实现了成功的血管再通，约半数接受血管内取栓术（EVT）的患者在3个月时仍未能实现功能独立。这种异质性的生物学决定因素目前仍缺乏充分表征。
方法： 研究人员对825例连续接受EVT治疗的患者（推导队列，2021年1月至2024年12月）应用潜在类别分析（LCA），使用12项常规术后临床和实验室指标。采用多变量逻辑回归评估表型与3个月良好预后（改良Rankin量表评分0–2）之间的关联。在一个独立的时间验证队列（n = 211）中评估了可重复性。
结果： LCA识别出三种表型。低负担表型（第1类，44.4%）具有最低的炎症和凝血负担，70.8%的患者实现良好预后。代谢表型（第2类，42.7%）以高血糖和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）升高为特征，良好预后率为44.9%，症状性颅内出血（sICH）率为7.1%。高凝表型（第3类，13.0%）以D-二聚体显著升高和心房颤动为特征，良好预后率为40.2%，sICH率为8.4%。经多变量调整后，第2类（OR 0.49，95% CI 0.35–0.69）和第3类（OR 0.41，95% CI 0.25–0.67）均与不良预后独立相关（均p < 0.001）。类别分布和结局关联在验证队列中得到重现。
结论： LCA在接受EVT治疗的患者中识别出三种生物学上截然不同的表型，其功能结局存在差异。在这些发现可用于指导临床实践之前，需要进行多中心前瞻性验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题
急性缺血性卒中仍是全球死亡和长期残疾的主要原因之一，每年估计有1220万新发卒中事件，超过1亿人承受其后果。血管内取栓术（EVT）已彻底改变了大血管闭塞性卒中的治疗格局，多项随机对照试验证明其与单纯药物治疗相比可显著改善功能独立率。然而，尽管超过80%的治疗患者实现了成功的血管再通，仍有约半数患者在3个月时未能实现功能独立，这一现象被称为“无效再通”。理解这一结局差距的生物学决定因素是EVT术后管理中尚未满足的需求。
越来越多的证据表明，急性再灌注期的系统性生物学扰动对EVT术后结局有重要贡献。三条病理生理通路受到特别关注：第一，术后高血糖促进血脑屏障破坏、氧化应激和血栓炎症，与EVT术后功能结局恶化和出血并发症增加独立相关；第二，中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）升高作为系统性炎症失衡的标志物，即使在调整卒中严重程度和再灌注分级后仍可预测不良结局和症状性颅内出血（sICH）；第三，D-二聚体作为反映凝血-纤溶激活的纤维蛋白降解产物，与大血管闭塞、心源性卒中病因及EVT术后不良结局（包括sICH和无效再通）相关。
这些生物标志物一直被作为独立预测因子，通过传统回归方法分别分析。这种单一生物标志物范式存在根本性局限：炎症激活、代谢紊乱和高凝状态可能并非孤立发生，而是以在不同患者间有意义的差异方式共存于不同的组合中。入院时神经功能严重程度相似的患者可能在潜在生物学特征上存在显著差异，这种异质性可以解释为何即使在成功再通的患者中结局仍存在差异。能够捕获这些通路间共现生物学模式的框架，可能提供超越单个生物标志物或标准临床变量所能提供的预后信息。
潜在类别分析（LCA）是一种基于模型的聚类方法，可同时从多个变量的观察模式中识别潜在的患病人群亚组。该方法此前已应用于脓毒症和急性呼吸窘迫综合征等危重症综合征中识别生物学上连贯的亚组，其发现增进了对治疗反应异质性的理解。迄今为止，尚无研究将LCA应用于同时整合炎症、代谢和凝血生物标志物与临床特征，以识别EVT治疗患者中生物学上截然不同的表型。
二、研究设计与主要发现
研究人员在浙江省台州医院（温州医科大学附属医院）开展了一项回顾性观察性队列研究。研究分析了2021年1月至2024年12月期间连续接受EVT治疗的急性缺血性卒中患者数据，最终纳入推导队列825例患者。为评估所得LCA表型的可推广性，研究人员从同一机构组建了一个独立的时间验证队列，纳入2025年1月至2025年11月期间连续收治的211例EVT患者，采用相同的纳入和排除标准。
研究的主要结局为3个月时的良好功能结局，定义为改良Rankin量表（mRS）评分0–2。LCA基于预先设定的12项临床和实验室指标进行，包括六个二分类变量（性别、高血压、心房颤动、既往卒中、静脉溶栓、前循环区域）和六个连续变量（年龄、入院美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分、NLR、入院血糖、D-二聚体和白蛋白）。模型选择基于贝叶斯信息准则（BIC）、赤池信息准则（AIC）、样本量校正BIC（SABIC）、熵值和最小平均后验概率（MinAvePP）。K = 3模型因BIC较K = 2显著改善（ΔBIC = 349）且熵值（0.745）和MinAvePP（0.883）可接受而被选定。
三、关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：第一，潜在类别分析（LCA），这是一种基于模型的聚类方法，可同时整合混合类型指标（二分类和连续变量）以识别潜在患者亚组，模型使用depmixS4包在R软件中估计，每个模型以50个随机起始值初始化以避免局部最大值；第二，多变量逻辑回归分析，用于评估LCA表型类别与3个月良好结局的独立关联，以低负担表型为参照类别，预先选定年龄、性别、入院NIHSS、静脉溶栓、mTICI 3再灌注、心房颤动和收缩压作为协变量；第三，受试者工作特征曲线下面积（AUC）计算与DeLong检验，用于比较基础临床模型与加入LCA类别后的增强模型的判别性能；第四，时间验证队列设计，将推导队列的模型参数直接应用于独立验证队列而不重新估计，并通过Bootstrap重抽样（1000次重复）评估验证队列估计值的稳定性。样本队列来源于浙江省台州医院标准化卒中数据库的连续患者。
四、研究结果
患者人群特征。 推导队列825例患者中位年龄70岁，492例（59.6%）为男性，入院NIHSS中位数为13。188例（22.8%）接受静脉溶栓，644例（78.1%）实现mTICI 3再灌注，460例（55.8%）在3个月时实现良好结局。验证队列包含211例患者。
LCA变量选择。 12项候选LCA指标间的两两Spearman相关系数均低于预设阈值|r| = 0.70，确认不存在冗余共线性。最高观察到的相关性为心房颤动与静脉溶栓之间（r = 0.40）。所有12个变量均被保留用于潜在类别建模。
潜在类别模型选择。 K = 3模型因BIC较K = 2显著改善、熵值可接受且类别分离可靠而被选定。K = 4模型虽进一步降低BIC但改善幅度有限（ΔBIC = 154），且MinAvePP降至0.821，接近可接受下限。跨四次独立随机种子重拟合，K = 2和K = 3解在每次尝试中均一致收敛。缺失值插补敏感性分析显示，中位数插补与多重插补及随机森林插补所得分类几乎完全一致（Cohen's kappa分别为0.947和0.970）。
潜在类别表型特征。 第1类——低负担表型（n = 366，44.4%）：在所有六项连续指标中具有最低的炎症和凝血负担，中位NLR为5.48，血糖6.40 mmol/L，D-二聚体0.70 mg/L。该类别心房颤动（32.2%）和糖尿病（10.1%）患病率最低，前循环卒中比例最高（94.5%），入院神经功能缺损最轻（NIHSS中位数12）。
第2类——代谢表型（n = 352，42.7%）：以血糖显著升高（中位数7.96 mmol/L）和糖尿病患病率最高（28.7%）为特征，NLR亦升高（中位数8.68），D-二聚体中度升高（中位数1.65 mg/L），入院NIHSS显著高于第1类（中位数17）。
第3类——高凝表型（n = 107，13.0%）：以D-二聚体显著升高（中位数5.83 mg/L，约为第1类的8倍）为特征，同时具有最高NLR（中位数9.66）和最年长年龄（中位数73岁）。心房颤动患病率最高（49.5%），前循环卒中比例最低（83.2%）。按静脉溶栓状态分层D-二聚体的敏感性分析显示第3类内无显著差异，表明该表型的D-二聚体升高并非由溶栓诱导的纤溶所致。
LCA表型与功能结局的关联。 3个月良好结局率在各类别间差异显著：第1类70.8%，第2类44.9%，第3类40.2%（p < 0.001）。sICH率分别为1.6%、7.1%和8.4%（p = 0.001）。卒中相关性肺炎发生率分别为27.0%、39.8%和47.7%（p < 0.001）。经多变量调整后，第2类（OR 0.49，95% CI 0.35–0.69）和第3类（OR 0.41，95% CI 0.25–0.67）均与不良结局独立相关（均p < 0.001）。去除也用于推导LCA表型的四项协变量后，关联在数值上更强（第2类OR 0.32；第3类OR 0.25），表明调整这些协变量并未人为夸大表型-结局关联。
判别性能。 含七项既定临床预测因子的基础模型AUC为0.727（95% CI 0.692–0.761）。加入LCA表型类别后，AUC改善至0.743（95% CI 0.710–0.776；DeLong检验p = 0.041），绝对改善0.016。
外部验证。 验证队列中类别分布与推导队列高度可比：第1类47.4%对44.4%，第2类42.2%对42.7%，第3类10.4%对13.0%。各类别内生物标志物特征在队列间保持一致。结局关联的方向和排序在队列间一致，表型×队列交互作用检验无统计学显著性（p = 0.130）。验证队列中第2类（OR 0.18）和第3类（OR 0.13）仍与不良结局显著相关。LCA类别作为唯一预测因子的AUC在验证队列中为0.716，与推导队列（0.640）置信区间重叠，表明判别性能无衰减。Bootstrap重抽样所得置信区间与渐近估计值高度一致，支持这些发现在验证队列样本量有限情况下的稳定性。
五、讨论与结论
讨论部分指出，第2类的标志性特征是术后高血糖和糖尿病高患病率。EVT术后血糖升高促进血脑屏障破坏、加剧氧化应激并在再灌注期维持血栓炎症，从而增加出血性转化的严重程度。既往大型注册研究已证明入院高血糖与更差的90天功能结局和症状性颅内出血风险近翻倍独立相关。第2类中sICH率为7.1%，是第1类（1.6%）的四倍以上。NLR升高与高血糖共存提示一种代谢-炎症联合特征，其中系统性炎症放大了葡萄糖介导的神经血管损伤，这种协同作用是单一生物标志物分析可能无法捕获的。
第3类以D-二聚体水平约为第1类八倍为特征，结合最高NLR、最年长年龄和最高心房颤动患病率。D-二聚体升高反映了凝血和纤溶的持续激活，是心房颤动相关促血栓状态的公认替代标志物。尽管该类别静脉溶栓使用率最高（35.5%），其良好结局率仍为各类别中最低，提示潜在的高凝环境可能限制了再灌注治疗在该亚组中的获益。
NLR在两类不良预后表型中均升高，但共存于不同的生物学背景中：第2类为代谢-高血糖特征，第3类为促血栓特征。这一模式提示炎症信号可能根据更广泛的生物学环境而具有不同的预后意义。血糖从第1类到第2类升高但到第3类回落至接近第1类水平的非单调特征，支持将三个类别解释为两个部分独立的生物学过程而非单一线性严重程度连续谱上的点。
将LCA类别加入常规临床模型使AUC从0.727改善至0.743，统计学显著但增量有限（ΔAUC = 0.016），提示表型相关生物学差异对结局预测有增量贡献，但LCA类别应与既定临床预测因子结合解读而非独立使用。
研究结论为：LCA在接受EVT治疗的患者中识别出三种临床和生物学上截然不同的表型：具有良好结局的低负担表型、以高血糖和合并炎症激活为特征的代谢表型，以及以D-二聚体显著升高和心房颤动为特征的高凝表型。代谢表型和高凝表型均与3个月不良结局独立相关，且这些关联在独立的时间验证队列中得到重现。这些发现表明EVT治疗患者包含生物学上不同的亚组，常规术后实验室值可能携带未被既定临床预测因子完全捕获的预后信息。在这些表型可用于指导临床实践之前，需要进行多中心前瞻性验证。
