基于 X 染色体范围关联研究揭示饮食摄入的遗传结构及性别特异性效应

《Genes & Nutrition》：Comprehensive X-chromosome association analysis identifies novel genetic associations with dietary intake

　　

摘要

背景

尽管健康饮食非常重要，但人们对饮食建议的遵守程度仍然很低。这可能反映了由于环境和遗传因素（包括激素调节、性别差异以及食物偏好的生物学驱动因素）导致的个体在饮食摄入上的差异。全基因组关联研究（GWAS）已经发现了数百个与饮食摄入相关的位点，但作为性别相关遗传变异主要来源的X染色体在很大程度上被忽视了。我们应用了多种X染色体范围关联研究（X-WAS）模型来分析饮食摄入表型，以识别新的位点及其性别特异性效应。

方法

我们对欧洲血统的英国生物银行（UKB）参与者（N = 424,758）的饮食频率问卷中的46个饮食摄入特征进行了X-WAS分析。表型包括定量指标（例如水果摄入量）、二元特征（例如无咖啡因咖啡与含咖啡因咖啡）以及通过主成分分析得出的食物组。我们测试了五种X-WAS模型：传统的性别组合加性模型、性别分层加性模型、考虑性别交互作用的联合模型，以及非加性遗传效应模型。我们评估了这些建模在六个祖先群体中的普遍适用性，并进行了多祖先荟萃分析（N = 445,773），并在妇女基因组健康研究（WGHS；N = 23,129）中寻求对这些发现的验证。为了了解相关位点的生物学背景，我们还进行了全表型关联研究和已知饮食混杂因素的协变量敏感性分析。

结果

我们发现了18个与20个饮食特征相关的位点（P < 5 × 10^?8），其中两个位点之前已有与饮食行为相关的生物学机制的证据（GPR173和HTR2C）。在考虑性别特异性效应的模型中，有5个位点的关联更强，其中一个位点存在显著的SNP与性别的交互作用（rs191475305与肉类摄入量相关），这突显了考虑X染色体独特生物学特征的重要性。在UKB的九个测试位点中，有八个位点的效应在所有祖先群体中都表现一致（异质性< i>P > 0.05），并且在WGHS中有两个位点的效应得到了验证（P < 0.05）。

结论

我们的研究发现了与饮食摄入相关的新位点，并提供了证据表明性别相关的遗传变异会导致个体在饮食摄入上的差异。虽然大多数关联可以通过传统的性别组合分析方法检测到，但在某些情况下，考虑性别特异性和非加性效应的模型产生了更强的关联。这些发现确立了X染色体作为饮食摄入遗传结构的重要组成部分，并证明了强大的X染色体模型在遗传发现中的价值。