OPG/RANKL轴通过cGAS-STING/NLRP3通路介导的神经炎症促进帕金森病进展

《Journal of Neuroinflammation》：OPG/RANKL modulates NLRP3 mediated neuroinflammation and protects dopaminergic neurons in parkinson’s disease

　　

摘要

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，神经炎症是其关键发病机制之一。骨质疏松症是帕金森病常见的合并症和非运动特征，越来越多的证据表明骨来源因子在脑内发挥重要作用。骨保护素（OPG）和核因子κ-B受体活化因子配体（RANKL）是骨代谢和炎症的关键调节因子。我们此前的研究表明，帕金森病患者血浆OPG水平降低，但其潜在机制尚不清楚。因此，本研究采用整合的体内和体外方法，探讨OPG/RANKL轴在帕金森病中的作用。通过行为学测试评估帕金森病小鼠的运动功能，随后采用Western blot、免疫荧光、多因子检测及代谢组学手段评估多巴胺能神经元丢失和炎症反应。此外，利用Rankl^?/?和Nlrp3^?/?小鼠进一步探索其潜在机制。我们的结果显示，OPG可抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞神经炎症，而RANKL刺激则增加促炎细胞因子的表达并激活NLRP3炎症小体。在体内，OPG发挥了显著的神经保护作用，而RANKL过表达则加重了行为缺陷、神经炎症和多巴胺能神经元丢失。与此一致的是，Rankl^+/?小鼠表现出减轻的神经炎症和神经元损伤。在机制上，NLRP3基因敲除显著减弱了RANKL诱导的神经炎症和多巴胺能神经退行性病变，表明RANKL通过NLRP3依赖性途径促进帕金森病的进展。此外，RANKL通过激活cGAS–STING信号通路调控NLRP3炎症小体的激活，从而介导神经炎症。总体而言，OPG/RANKL轴通过cGAS–STING/NLRP3介导的神经炎症参与帕金森病的发病过程，可能代表一个潜在的治疗靶点。