治疗性激活MAC-1通过调控内皮-免疫通讯减轻脑出血后继发性脑损伤

《Journal of Neuroinflammation》：Targeting MAC-1-dependent endothelial–immune interactions alleviates neuroinflammation after intracerebral hemorrhage

摘要

背景

脑出血（ICH）会迅速引发血肿周围神经炎症和继发性脑损伤，但调控免疫细胞招募的细胞间机制以及可操作的治疗靶点仍未完全阐明。

方法

我们对人血肿周围脑组织进行了单细胞RNA测序和细胞-细胞通讯分析，并通过免疫荧光进行空间验证。基于这些发现，我们评估了使用LA-1在脑出血小鼠模型和LPS诱导的神经炎症模型中进行药理学MAC-1激活的治疗效果。同时，进行了巨噬细胞功能测定、转录组学分析和机制研究，以探究MAC-1激活背后的细胞和分子机制。

结果

人源单细胞分析揭示脑出血微环境中内皮-免疫通讯的深刻重塑，其特征为ICAM1-ITGAM/ITGB2（MAC-1）依赖的信号增强。空间分析证实CD11b⁺髓系细胞与富含ICAM1的血管结构之间存在密切关联。在体内，MAC-1的药理学激活减少了脑出血后的神经炎症和免疫细胞浸润，促进了血肿消退，并改善了神经功能结局，这些发现在LPS诱导的神经炎症模型中得到进一步验证。在体外，MAC-1激活增强了巨噬细胞与内皮细胞之间的黏附，同时抑制了巨噬细胞迁移和炎症激活，伴随炎症和趋化转录程序的广泛抑制。从机制层面，Dusp1被鉴定为连接MAC-1激活与转录重编程及免疫细胞招募减少的潜在下游介质。

结论

MAC-1依赖的内皮-免疫相互作用是脑出血后神经炎症的重要调控机制。治疗性激活MAC-1可减弱炎症放大和免疫细胞招募，确立了MAC-1作为限制脑出血后继发性脑损伤的可操作治疗靶点的地位。

图形摘要

背景

脑出血（ICH）会迅速引发血肿周围神经炎症和继发性脑损伤，但调控免疫细胞招募的细胞间机制以及可操作的治疗靶点仍未完全阐明。

方法

我们对人血肿周围脑组织进行了单细胞RNA测序和细胞-细胞通讯分析，并通过免疫荧光进行空间验证。基于这些发现，我们评估了使用LA-1在脑出血小鼠模型和LPS诱导的神经炎症模型中进行药理学MAC-1激活的治疗效果。同时，进行了巨噬细胞功能测定、转录组学分析和机制研究，以探究MAC-1激活背后的细胞和分子机制。

结果

人源单细胞分析揭示脑出血微环境中内皮-免疫通讯的深刻重塑，其特征为ICAM1-ITGAM/ITGB2（MAC-1）依赖的信号增强。空间分析证实CD11b⁺髓系细胞与富含ICAM1的血管结构之间存在密切关联。在体内，MAC-1的药理学激活减少了脑出血后的神经炎症和免疫细胞浸润，促进了血肿消退，并改善了神经功能结局，这些发现在LPS诱导的神经炎症模型中得到进一步验证。在体外，MAC-1激活增强了巨噬细胞与内皮细胞之间的黏附，同时抑制了巨噬细胞迁移和炎症激活，伴随炎症和趋化转录程序的广泛抑制。从机制层面，Dusp1被鉴定为连接MAC-1激活与转录重编程及免疫细胞招募减少的潜在下游介质。

结论

MAC-1依赖的内皮-免疫相互作用是脑出血后神经炎症的重要调控机制。治疗性激活MAC-1可减弱炎症放大和免疫细胞招募，确立了MAC-1作为限制脑出血后继发性脑损伤的可操作治疗靶点的地位。

图形摘要