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综述：肿瘤耐药性的多机制解析与药物重定位应对策略
《Molecular Cancer》：Mechanism-guided drug repurposing against therapeutically actionable resistance domains in cancer: from resistance biology to clinical translation
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年10月16日 来源：Molecular Cancer 42.2
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摘要肿瘤耐药性仍是癌症治疗中的核心障碍。它削弱了本可有效药物的活性，缩小了治疗窗，致使患者可能承受毒性却无法获得相应获益，并推动疾病进展和复发。耐药性很少表现为单一缺陷；它是多种交互程序协同作用的涌现产物——这些程序通过ATP结合盒（ABC）转运体介导的外排作用限制细胞内药物
肿瘤耐药性仍是癌症治疗中的核心障碍。它削弱了本可有效药物的活性，缩小了治疗窗，致使患者可能承受毒性却无法获得相应获益，并推动疾病进展和复发。耐药性很少表现为单一缺陷；它是多种交互程序协同作用的涌现产物——这些程序通过ATP结合盒（ABC）转运体介导的外排作用限制细胞内药物蓄积、在肿瘤微环境（TME）生态位中提供外在保护、维持癌症干细胞（CSCs）的存活与可塑性、以及维持处于静息休眠状态并可引发晚期复发的种子细胞。药物重定位，即为已获批或具有临床特征的药物寻找新的治疗用途，在此背景下颇具吸引力，因为许多非肿瘤学领域开发的药物恰好作用于这些程序所依赖的转运、代谢、基质、炎症和应激适应性通路。原则上，已有的人类药代动力学、制剂和安全性数据可能缩短开发时间线，并减少相对于从头发现的早期淘汰率，但机制确认和前瞻性临床验证仍然是不可或缺的。代谢抑制剂、抗炎药物、抗寄生虫药和抗病毒药物均被提议可干扰治疗压力下启动的存活机制，但在耐药肿瘤中候选药物的选择和机制归因仍然困难。在本综述中，我们对上述四个领域中的代表性候选药物施加统一的"机制优先"筛选标准，将临床前信号与经临床验证的结局区分开来，并明确指出哪些结论仅基于单一原始研究。随后，我们探讨了如何将耐药生物学与基于生物标志物的患者选择关联起来。最后，我们考虑了药物重定位策略的试验架构，包括篮子试验、伞式试验和平台设计，通过这些设计可以在不稀释具有情境限制性的机制信号的前提下评估重定位药物。
肿瘤耐药性仍是癌症治疗中的核心障碍。它削弱了本可有效药物的活性，缩小了治疗窗，致使患者可能承受毒性却无法获得相应获益，并推动疾病进展和复发。耐药性很少表现为单一缺陷；它是多种交互程序协同作用的涌现产物——这些程序通过ATP结合盒（ABC）转运体介导的外排作用限制细胞内药物蓄积、在肿瘤微环境（TME）生态位中提供外在保护、维持癌症干细胞（CSCs）的存活与可塑性、以及维持处于静息休眠状态并可引发晚期复发的种子细胞。药物重定位，即为已获批或具有临床特征的药物寻找新的治疗用途，在此背景下颇具吸引力，因为许多非肿瘤学领域开发的药物恰好作用于这些程序所依赖的转运、代谢、基质、炎症和应激适应性通路。原则上，已有的人类药代动力学、制剂和安全性数据可能缩短开发时间线，并减少相对于从头发现的早期淘汰率，但机制确认和前瞻性临床验证仍然是不可或缺的。代谢抑制剂、抗炎药物、抗寄生虫药和抗病毒药物均被提议可干扰治疗压力下启动的存活机制，但在耐药肿瘤中候选药物的选择和机制归因仍然困难。在本综述中，我们对上述四个领域中的代表性候选药物施加统一的"机制优先"筛选标准，将临床前信号与经临床验证的结局区分开来，并明确指出哪些结论仅基于单一原始研究。随后，我们探讨了如何将耐药生物学与基于生物标志物的患者选择关联起来。最后，我们考虑了药物重定位策略的试验架构，包括篮子试验、伞式试验和平台设计，通过这些设计可以在不稀释具有情境限制性的机制信号的前提下评估重定位药物。
