ICA1L通过稳定LRP1调控Aβ稳态：一种新的阿尔茨海默病神经保护机制

《Molecular Neurodegeneration》：ICA1L stabilizes LRP1 to mitigate Aβ pathology in Alzheimer’s disease

　　

摘要

背景

遗传学和蛋白质组学研究已鉴定出众多与阿尔茨海默病（AD）相关的候选基因，但其中许多基因的功能相关性仍不清楚。胰岛细胞自身抗原1样蛋白（ICA1L）在整合的全基因组和全蛋白质组关联研究中始终位列首位，但其在AD发病机制中的具体作用尚未明确。

方法

检测了死后人类AD大脑和5xFAD转基因小鼠中的ICA1L表达水平。采用三种独立的ICA1L缺失小鼠模型（包括种系敲除、中枢神经系统特异性敲除和兴奋性神经元特异性敲除）评估认知功能和淀粉样蛋白病理变化。通过海马区ICA1L过表达，评估增强ICA1L表达在体内的效果。利用免疫沉淀结合液相色谱-串联质谱（LC-MS）鉴定与ICA1L相互作用的蛋白质。采用放线菌酮追踪实验结合泛素化和抑制剂分析评估蛋白质稳定性和降解途径。设计了一种结构导向的30个氨基酸的ICA1L衍生肽，并评估其在5xFAD小鼠中的血脑屏障穿透能力和治疗效果。

结果

AD患者和5xFAD小鼠大脑中的ICA1L表达显著上调。基因敲除ICA1L显著加剧认知缺陷和淀粉样蛋白-β（Aβ）病理变化，而海马区ICA1L过表达则减轻淀粉样蛋白沉积并改善认知功能。互作组学分析显示，ICA1L与低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）发生物理相互作用。ICA1L缺失通过泛素-蛋白酶体途径加速LRP1降解，导致BACE1表达增加和Aβ生成增强。值得注意的是，由ICA1L衍生的30个氨基酸合成肽能稳定LRP1，减轻Aβ病理变化，并改善5xFAD小鼠的认知功能。

结论

这些发现将ICA1L鉴定为AD病理的内源性神经保护调节因子，并揭示了一条此前未被认知的ICA1L-LRP1轴，该轴参与调节Aβ稳态。靶向ICA1L或其活性肽是治疗阿尔茨海默病的一种有前景的策略。