FAM43B介导了BMAL1驱动的ERK信号通路调控，从而促进宫颈癌的发生和发展

《Journal of Molecular Histology》：FAM43B mediates BMAL1-driven regulation of ERK signaling to promote cervical cancer progression

　　

摘要

宫颈癌是女性生殖系统的一种常见恶性肿瘤，晚期和转移性患者的预后较差。因此，迫切需要探索新的分子靶点和调控机制。作为核心的昼夜节律因子，BMAL1在多种恶性肿瘤中表现出抑制肿瘤或促进肿瘤生成的作用，但其在宫颈癌中的生物学功能、下游通路及分子机制仍不完全清楚。本研究使用了人宫颈癌细胞系SiHa和HeLa以及裸鼠皮下异种移植模型作为研究体系，开展了包括转录组测序、蛋白质相互作用检测、泛素化鉴定、细胞功能实验和体内动物实验等一系列研究。结果表明，BMAL1的敲低显著抑制了宫颈癌细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移能力，并诱导细胞周期进入G1期停滞。转录组测序和KEGG通路富集分析确定ERK信号通路是BMAL1的主要下游通路，BMAL1能够正向调节ERK通路中关键分子的磷酸化。从机制上看，BMAL1通过其转激活结构域（TAD）特异性结合FAM43B，促进FAM43B的K63位点泛素化，从而增强其蛋白稳定性。作为下游效应因子，FAM43B单向激活ERK信号通路，两者之间不存在反向调控环路。沉默FAM43B显著改善了宫颈癌细胞的恶性表型。体内异种移植实验进一步证实，BMAL1敲低能够抑制肿瘤生长并降低肿瘤的增殖活性。综上所述，BMAL1通过调节FAM43B的泛素化来调控ERK信号通路，进而促进宫颈癌的进展。本研究揭示了一个新的BMAL1/FAM43B/ERK调控轴及其作用机制，为宫颈癌的预后评估和靶向治疗提供了潜在的分子靶点和实验依据。