昼夜节律紊乱通过损害细胞质量控制和增加心肌细胞死亡加剧酒精诱导的心脏损伤

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Circadian disruption exacerbates alcohol-induced cardiac injury through impaired cellular quality control and increased cardiomyocyte death

摘要昼夜节律协调着包括心脏在内的多种组织中24小时的生理和基因表达振荡。这些节律的紊乱与心血管疾病风险增加和细胞稳态受损相关。然而，昼夜节律紊乱在多大程度上影响心脏对环境压力因子（如酒精）的反应仍知之甚少。本研究对暴露于酒精10周的C57BL/6 J小鼠心脏进行了RNA测序和转录组分析，并在两个不同的昼夜时间点（授时因子时间ZT8和ZT20）采集样本。主成分分析和差异表达谱分析揭示了酒精诱导的稳健的时间依赖性转录程序，其中涉及线粒体质量控制、自噬/线粒体自噬、铁死亡以及关键信号节点（FOXO、MAPK、AMPK、mTOR、HIF、Hippo）的通路显著富集。为探究昼夜节律紊乱的影响，我们比较了昼夜节律紊乱小鼠与对照小鼠在酒精暴露下的心脏。昼夜节律紊乱显著改变了与心肌病和胰岛素抵抗相关的转录谱和通路，并进一步加剧了质量控制和应激信号网络的失调。在细胞水平上，酒精暴露减少了离体成人心肌细胞中的自噬体形成，且这一减少在昼夜节律紊乱下更为明显。此外，昼夜节律紊乱通过降低ATP产生、改变线粒体自噬和线粒体动力学损害线粒体质量控制，导致线粒体功能障碍。这些改变伴随活性氧（ROS）产生增加和凋亡性细胞死亡升高，其程度超过单一条件的效应。总之，这些发现表明昼夜节律紊乱通过损害细胞质量控制过程、线粒体完整性和细胞存活通路加剧了酒精诱导的分子和细胞水平的心脏损伤。这些发现揭示了可能促成酒精诱导心脏功能障碍易感性增加的机制，并可能为减轻轮班工作人群或昼夜节律紊乱个体酒精相关心脏损伤提供新策略。