间充质干细胞来源的小细胞外囊泡通过抑制上皮间质转化缓解高尿酸血症肾病中的肾纤维化

《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》：MSC-Derived Small Extracellular Vesicles Alleviate Renal Fibrosis in Hyperuricemic Nephropathy via Suppression of Epithelial Mesenchymal Transition

**摘要****背景：** 高尿酸血症性肾病（HN）是由于尿酸过度蓄积而引发的继发性肾损伤。间充质干细胞来源的小型细胞外囊泡（MSC-sEVs）已在多种损伤模型中展现出促进组织修复的有益效果。然而，其在HN中的潜在治疗作用尚不明确。**方法：** 我们利用透射电子显微镜、纳米颗粒跟踪分析和Western blot技术对MSC-sEVs进行了分离和鉴定。通过连续三周每日腹腔注射腺嘌呤和氧嘌呤酸钾建立大鼠HN模型，随后静脉注射MSC-sEVs。评估肾功能、组织病理学改变和纤维化标志物，并在活体及尿酸处理的HK-2细胞中检测上皮-间质转化（EMT）的参与情况。通过马松三色染色和免疫组化（α-SMA）评估再生和抗纤维化效果。**结果：** HN大鼠表现出明显的肾功能下降和显著的间质纤维化。MSC-sEVs治疗显著改善了肾功能，表现为血清肌酐和血尿素氮水平降低，并减轻了HN大鼠的肾小管间质纤维化、胶原沉积及α-SMA表达。机制研究表明，尿酸在体内外均可诱导肾小管细胞发生经典EMT表型，特征为E-钙黏蛋白下调以及N-钙黏蛋白和波形蛋白上调，而MSC-sEVs可显著逆转上述变化。值得注意的是，miRNA测序发现MSC-sEVs富含多种miRNAs，这些miRNAs此前已被报道可靶向EMT相关信号通路，提示可能存在miRNA介导的机制。**结论：** 本研究发现MSC-sEVs可有效逆转HN中的肾脏EMT，从而促进肾功能恢复，揭示了MSC-sEVs在HN相关肾纤维化中发挥作用的可能机制。综上所述，本研究为HN的创新性治疗策略和先进药物研发提供了基础。