基于PLGA的原位形成植入体（ISFI）用于抑郁症管理中持续递送西酞普兰的长效注射制剂研究

《Drug Delivery and Translational Research》：Engineering long-acting injectable in situ forming implants for sustained delivery of citalopram in depression management

长效注射制剂已成为通过减少给药频率和提高患者依从性来管理慢性精神疾病的重要策略。口服抗抑郁药如氢溴酸西酞普兰需要每日给药，在重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）患者中存在显著的不依从风险。本研究旨在开发并表征一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA）的原位形成植入体（in situ forming implant, ISFI），用于氢溴酸西酞普兰在10天内的持续非经口递送。通过跨聚合物、溶剂和脂质辅料的系统性处方筛选，确定了优化处方（F4）组成，并对其黏度、可注射性、体外药物释放、离体储库形成、释放动力学、细胞毒性和体内药代动力学预测进行了评价。优化处方表现出牛顿流动行为（黏度0.35 Pa·s），通过20G针头的最大推注力为16.49 N，确认了充分的注射性。体外释放曲线显示24 h内约13%的适度初始突释，随后呈近线性持续释放，至第10天达约87%。Korsmeyer-Peppas模型拟合最佳（R²=0.99，n=0.865），证实Super Case II和非Fickian扩散-溶蚀转运。体外-离体相关性（R²=0.9259）验证了释放模型。细胞毒性评估确认了生物相容性，半数抑制浓度（IC₅₀）为34.92±2.28 μg/mL，较治疗血浆浓度高出300倍安全窗。基于卷积的药代动力学预测表明，单次肌内注射可产生10天的持续全身暴露。本研究证明了基于PLGA的长效注射平台用于西酞普兰持续递送的可行性，支持其在重性抑郁障碍管理中的潜在应用价值。

论文解读：基于PLGA原位形成植入体的西酞普兰长效注射制剂研究

重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）是影响全球超过3亿人的慢性复发性精神疾病，也是导致残疾寿命年的主要精神障碍。口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）如氢溴酸西酞普兰需每日服用，但约50%患者在治疗前3个月内停药，导致复发和自杀风险增加。现有精神科长效注射剂（long-acting injectable, LAI）主要用于精神分裂症等疾病，尚无针对MDD或抗抑郁药的LAI获批，且已上市精神科LAI均未采用原位形成植入体（in situ forming implant, ISFI）技术。ISFI由可生物降解聚合物溶于水混溶性有机溶剂组成，注射后经溶剂交换发生相转化，在原位形成固体或半固体储库，具有高载药量、可注射性好、可调控释放动力学及工艺简单等优势，并已在Atridox?和Eligard?等产品中获临床验证。因此，研究人员旨在开发基于PLGA的ISFI，实现西酞普兰10天持续释放，以改善依从性与治疗结局。

研究人员通过系统性处方筛选确定了优化处方F4，并对其进行全面表征。关键方法包括：采用高效液相色谱（high performance liquid chromatography, HPLC）测定药物含量；在含0.1% Tween 80的磷酸盐缓冲液（PBS, pH 7.4）中进行体外释放试验；利用DD-Solver软件拟合多种数学模型；采用扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）观察储库形态；使用差示扫描量热法（differential scanning calorimetry, DSC）和傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy, FTIR）评估药物-辅料相容性；通过流变仪测定黏度，质构仪评价可注射性；以猪后腿肌肉（取自当地屠宰场）进行离体释放研究并与体外结果相关；使用小鼠成纤维3T3细胞和CellTiter-Glo?法进行细胞毒性评估；并基于卷积模型在R Studio中预测体内药代动力学。无临床患者队列，样本来源为猪离体组织和细胞系。

研究结果按各子题总结如下：

（1）原位形成植入体的制备：通过石川（Ishikawa）图对聚合物、溶剂、共聚物、亲水性辅料和脂质辅料进行风险筛选，确定PLGA 50:50（35–50% w/v）、二甲基亚砜（DMSO, 20% w/v）、聚乙二醇400（PEG 400, 30–35% w/v）和芝麻油（5–10% w/v）组成的F4为优化处方，其形成的储库稳定、突释低、批间差异小。

（2）药物含量测定：经验证的HPLC方法测得F4药物含量为101.15±1.15%，表明药物在基质中均匀分布。

（3）体外药物释放试验：F4第1天累积释放12.73%，第3、6、9、10天分别达30.98%、52.61%、79.43%和87.26%，呈现近线性持续释放。

（4）数学模型与释放动力学：Korsmeyer-Peppas模型拟合最佳（R²=0.99，n=0.865），Peppas-Sahlin和Weibull模型亦拟合良好；n介于0.5–1，表明释放由Fickian扩散与聚合物溶蚀/松弛协同控制。

（5）体外植入体降解研究：称重法显示植入体在10天内重量损失约80%，与PLGA 50:50水解降解特征一致。

（6）SEM形态学分析：第1天结构致密，第3天起出现孔隙，第5–7天高度多孔，第9–10天聚合物崩解，与释放阶段相符。

（7）差示扫描量热法（DSC）：西酞普兰熔融峰变宽且强度减弱，提示药物以低结晶或部分无定形状态分散于PLGA基质中，未检测到热不相容。

（8）傅里叶变换红外光谱（FTIR）：药物特征腈基C≡N峰（2229 cm^?1）在F4中保留，各辅料特征峰无明显位移或新峰，表明药物与辅料间无化学相互作用，药物以物理包埋形式存在。

（9）黏度测定：F4在100–1000 s^?1剪切范围内黏度基本恒定，100 s^?1时为0.35 Pa·s，呈近牛顿流动行为。

（10）可注射性与植入体形成：质构仪测得20G针头推注力为16.49±0.59 N，低于40 N手动注射阈值；注入猪肌肉后形成边界清晰、质地坚实的储库。

（11）离体释放研究及体外-离体相关性：猪后腿肌肉中7天累积释放为27.20±3.24%，低于同期体外释放65.15±4.8%；线性回归得y=2.683x-4.590，R²=0.9259，支持体外释放模型的预测能力。

（12）稳定性研究：按ICH Q1A(R2)条件进行3个月长期和加速储存，制剂外观无相分离，药物含量均在90–110%范围内。

（13）细胞活力研究：CellTiter-Glo?法显示3T3细胞活力随药物浓度升高而下降；四参数逻辑（4PL）模型拟合得到IC₅₀=34.19 μg/mL（95%置信区间32.05–36.45 μg/mL），较临床稳态血药浓度57–117 ng/mL高约300–600倍，符合ISO 10993-5非细胞毒性标准。

（14）体内性能预测：基于卷积的模型预测单次肌内注射7.46 mg西酞普兰后，C_max约为1.107 ng/mL，T_max为24 h，AUC_{0–24 h}为186.35 ng·h/mL，可在10天内维持全身暴露；而等效静脉给药在30 h内降至近零。

讨论部分指出，F4的释放行为受PEG 400致孔与芝麻油扩散屏障协同调控；离体释放较低归因于肌肉致密结缔组织的扩散阻力及注射部位液体量有限。制剂中DMSO含量为600 mg/次，低于根据美国FDA异速放大推算的约900 mg/天安全暴露阈值，且第1天释放样品显示非细胞毒性，提示局部耐受性可接受。但研究未直接评价释放后期PLGA降解产物的细胞毒性，后续需进行体内药代动力学/药效学（PK/PD）研究、局部耐受性评价、剂量放大、正式Level A IVIVC建立以及无菌和临床级可注射性评价。

结论翻译：本研究成功开发并全面表征了基于PLGA的原位形成植入体，用于氢溴酸西酞普兰的持续非经口递送，以应对MDD管理中的依从性挑战。优化处方F4由PLGA 50:50、PEG 400、DMSO和芝麻油组成，实现10天控释。该制剂黏度低（0.35 Pa·s）、可注射性好（16.49 N），并经猪离体肌肉验证形成稳定储库。体外突释降至第1天12.73%，第10天达87.26%；Korsmeyer-Peppas拟合R²=0.99、n=0.865，证实非Fickian扩散-溶蚀机制；体外-离体相关R²=0.9259；IC₅₀=34.19 μg/mL，提供300–600倍安全窗；卷积预测单次肌注可维持10天全身暴露。ISFI储库宏观可辨且可手术取出，相对分散微粒系统具有安全优势，为抑郁症的长效注射治疗提供了可行策略。