姜黄素与双硫仑联合干预对高脂饮食诱导的肥胖瑞士白化小鼠的抗肥胖作用及协同效应研究

《Frontiers in Endocrinology》：Anti-obesogenic potential of curcumin, disulfiram, and their synergistic effects in HFD-fed obese Swiss albino mice

　　

摘要
目的：本研究旨在通过评估体重增加、食物摄入、血糖控制、脂质谱、胰岛素和瘦素水平、肝损伤标志物及组织病理学变化，探讨双硫仑和姜黄素在高脂饮食诱导的肥胖和糖尿病小鼠模型中的预防性抗肥胖作用及其潜在协同效应。糖尿病和肥胖是影响全球数百万人的双重流行病。本研究评估了印度厨房中常用的姜黄素以及被重新利用的药物双硫仑（此前用于其他目的）的抗肥胖特性。
材料与方法：通过高脂饮食（HFD）诱导瑞士白化小鼠肥胖和糖尿病，为测试补充剂或药物对肥胖的预防效果提供了合适策略。为实现这一目标，研究人员建立了五个组：正常饮食组、HFD组，以及三个治疗组，分别通过口服灌胃接受姜黄素、双硫仑或两者同时给药。研究人员测量了食物摄入、体重增加、Lee肥胖指数、脂质谱、肝损伤酶、胰岛素和瘦素水平以及肝脏组织病理学变化。
结果：这些结果表明，用姜黄素或双硫仑单独治疗，或两者同时联合治疗高脂饮食（HFD）喂养的小鼠12周，可有效控制体重增加、改善葡萄糖代谢、逆转异常脂质谱，并降低胰岛素和瘦素抵抗。
结论：姜黄素和双硫仑的联合治疗显示出协同效应和显著增强的抗肥胖作用。然而，与单独使用双硫仑相比，单独使用姜黄素也显示出更佳的效果。

姜黄素（Curcumin）与双硫仑（Disulfiram）联合干预对高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠的抗肥胖作用及协同效应——论文解读

1. 研究背景、存在问题与研究意义
全球肥胖和糖尿病呈现“双重流行病”态势，约8.9亿人患有肥胖，5.89亿成年人患有糖尿病。西方饮食文化中高脂、加工食品的过度摄入是主要驱动因素。现代观点认为，肥胖不仅是脂肪组织的堆积，更涉及慢性低度组织炎症，这种炎症可驱动胰岛素抵抗并进展为糖尿病。高脂饮食（HFD）小鼠模型因能密切模拟人类代谢紊乱，成为研究肥胖和糖尿病预防及干预的基准模型。高脂摄入会引起脂肪细胞增生和肥大，分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子，改变脂质谱和肝酶水平，最终导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），同时损伤胰岛β细胞，并扰乱瘦素和脂联素等代谢激素的调节。
双硫仑（DSF）是FDA批准的用于治疗慢性酒精中毒的药物，通过抑制乙醛脱氢酶（ALDH）发挥作用。近期研究发现，双硫仑可减少食物摄入、限制体重增加、降低血糖，并通过激活自噬改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。姜黄素是姜黄的主要生物活性成分，具有强抗氧化性，可保护肥胖和糖尿病状态下的肝脏和胰腺，通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）促进肌肉葡萄糖摄取、刺激脂肪酸氧化并抑制肝脏糖异生。
然而，双硫仑的临床剂量安全性以及姜黄素生物利用度低等问题仍是挑战。本研究旨在评估姜黄素和双硫仑单独或联合使用对HFD诱导的肥胖和糖尿病的预防性抗肥胖作用，探索一种能提高现有或常见疗法有效性和成本效益的联合治疗策略。

2. 关键技术与方法
研究人员使用来自印度瓦拉纳西Banaras Hindu大学医学院中央动物房的40只瑞士白化小鼠（6–8周龄，体重23±2 g），适应一周后随机分为5组（每组8只）：正常饮食对照组、HFD组（60% kcal来自脂肪）、HFD+姜黄素组（90 mg/kg）、HFD+双硫仑组（200 mg/kg）和HFD+姜黄素+双硫仑联合组，均通过口服灌胃给药，持续12周。研究测量了每周食物摄入量和体重，计算Lee肥胖指数；于0、8、12周测定空腹血糖，第12周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）；取血分离血清后，采用化学发光法检测胰岛素，ELISA检测瘦素，试剂盒测定血脂、SGPT和SGOT；通过公式计算HOMA-IR指数。肝脏组织经固定、包埋、切片（5–6 μm）和H&E染色后，用Olympus BX63显微镜观察组织病理学变化。数据采用GraphPad Prism 8.0.2进行单/双因素方差分析和Tukey多重比较。

3. 研究结果
3.1 姜黄素和双硫仑给药减少食物消耗和体重增加
通过每周监测饲料消耗和体重发现，HFD组自第7周起体重显著增加，第12周平均体重达36.70 g，比对照组高39.75%；Lee肥胖指数为313.65（>310），确认肥胖诱导成功。与HFD组相比，姜黄素组、双硫仑组及联合组的食物摄入从第5周起显著减少，联合组第12周食物摄入比HFD组低约32%；三组体重增加均被有效抑制，其中姜黄素组体重增加减少22.94%，联合组减少20.11%，双硫仑组减少19.89%，Lee指数均低于310，表明干预措施有效预防了HFD诱导的肥胖。

3.2 姜黄素和双硫仑在血糖控制和葡萄糖耐量中的作用
HFD组空腹血糖（230.00 mg/dL）和糖化血红蛋白（HbA₁c）水平（6.55 mmol/mol）较对照组（112.67 mg/dL；3.10 mmol/mol）显著升高，OGTT曲线下面积增加约54%，确认了高血糖和葡萄糖不耐受状态。姜黄素或双硫仑单药均可降低上述指标；联合治疗组效果最佳，HbA₁c降至4.68 mmol/mol，接近对照组，OGTT显示葡萄糖清除更快、血糖谱更稳定，表明协同改善糖代谢。

3.3 姜黄素和双硫仑减轻HOMA-IR指数、胰岛素和瘦素抵抗
HFD组血清胰岛素水平（2.72 ng/mL）和HOMA-IR值（1.44）较对照组分别增加约5倍和6倍，瘦素水平（13.28 ng/mL）也显著升高，提示胰岛素抵抗和瘦素抵抗发生。姜黄素或双硫仑单药均显著降低胰岛素、HOMA-IR和瘦素水平；联合治疗组胰岛素（0.76 ng/mL）和HOMA-IR（0.24）几乎恢复至对照组水平，瘦素降至6.01 ng/mL，显示联合治疗在恢复代谢激素稳态方面具有显著优势。

3.4 姜黄素和双硫仑改善HFD诱导肥胖小鼠的血清脂质稳态
HFD导致甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，脂质谱严重异常。姜黄素或双硫仑单药均能显著改善这些指标；联合治疗组甘油三酯、胆固醇、LDL和HDL水平均恢复至与对照组无显著差异，提示联合用药在预防肥胖相关肝损伤和血脂异常方面更为有效。

3.5 姜黄素和双硫仑减轻肝损伤生物标志物
HFD组血清谷丙转氨酶（SGPT）和谷草转氨酶（SGOT）分别升高至87.28 U/L和152.40 U/L，肝组织学显示明显的炎症细胞浸润、肝细胞气球样变和大量脂滴积聚，符合HFD诱导的肝脂肪变性病理特征。单药治疗降低了SGPT和SGOT水平并减少了脂滴和炎症浸润；联合治疗组SGPT（43.99 U/L）和SGOT（105.93 U/L）接近对照水平，肝组织结构恢复最接近正常，表现出最优的肝脏保护效果。

4. 讨论总结与结论翻译
讨论部分指出，本研究中姜黄素单药在体重增幅数值下降上最明显，但联合治疗在多种代谢参数上产生协同优势。双硫仑200 mg/kg剂量虽在大鼠实验中有效，但按体表面积折算后人等效剂量可能超过FDA最大推荐剂量，其毒理学需进一步评估。姜黄素的治疗作用与其抑制白色脂肪组织炎症有关。联合治疗在改善血糖控制、恢复胰岛素和瘦素敏感性、逆转血脂异常和减轻肝损伤方面均优于单药，显示了协同预防饮食诱导代谢紊乱的潜力。
研究结论可翻译为：在高脂饮食的同时联合给予姜黄素和双硫仑，可显著预防饮食诱导的肥胖，使小鼠体重维持在接近正常饮食的水平。该联合方案通过预防HFD诱导的葡萄糖不耐受并显著降低总血糖负担（如降低曲线下面积）提供明确的协同益处。未治疗的HFD组出现经典代谢悖论：血糖、胰岛素、HOMA-IR指数和瘦素水平同步升高，确认胰岛素和瘦素抵抗的发生。联合治疗成功逆转这一病理变化，使激素和血糖参数恢复至对照水平。此外，联合治疗协同下调异常脂质谱和升高的肝酶水平，减轻肝脏应激。最终，双硫仑与姜黄素联合给药通过减少食物摄入、降低脂肪细胞质量以改善葡萄糖代谢并下调代谢激素，发挥增强的抗肥胖作用，为预防饮食诱导的肥胖和2型糖尿病提供了稳健的干预策略。