《Frontiers in Endocrinology》：Association of estimated plasma volume status with progression from stage 2 to stage 4 cardiovascular–kidney–metabolic syndrome: a cohort from the Tianjin region of China
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引言： 心血管-肾脏-代谢综合征（cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM）是一种与胰岛素抵抗相关的全身性疾病。估计血浆容量状态（estimated plasma volume status，ePVS）与CKM从
引言： 心血管-肾脏-代谢综合征（cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM）是一种与胰岛素抵抗相关的全身性疾病。估计血浆容量状态（estimated plasma volume status，ePVS）与CKM从2期（CKM2）进展至4期（CKM4）之间的关联尚不明确。本研究评估了ePVS与CKM2向CKM4进展之间的关系。
方法： 研究人员从TJHFIT队列中纳入共36,505例住院CKM2患者，随访10年，记录了15,495例新发CKM4事件。应用Cox比例风险模型、限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）和SHAP分析来估计风险比（hazard ratio，HR）、非线性关联和变量重要性，并根据人口学特征、病史、实验室参数和用药情况进行校正。
结果： CKM4患者的入院和出院ePVS均显著高于对照组（所有P < 0.05）。在四分位数分层分析中，仅在入院ePVS较高的分层（Q3和Q4）中独立观察到CKM4进展风险升高，而中等水平分层（Q2）未见显著风险。对于出院ePVS，从Q2开始即出现显著的风险信号。与Q1相比，最高入院ePVS四分位数与CKM4、CKM4b和心力衰竭的风险分别增加43%、88%和76%相关。限制性立方样条分析显示，入院ePVS与CKM4之间存在勺形非线性关联，拐点约为5.14。该关联在年龄>60岁的患者中更强。
讨论： 较高的入院ePVS（Q3/Q4）与CKM2向CKM4进展独立相关，可能作为一种非侵入性风险生物标志物，尤其适用于高风险老年人群。在临床应用前需进行外部队列验证。
试验注册： 本研究已完成注册（ChiCTR2300077220），并获得伦理批准（TYLL2023-K-016）。
论文解读文章
研究背景与目的
心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）是一种由心血管疾病、慢性肾脏病和代谢紊乱相互作用构成的复杂病理生理状态。尽管胰岛素抵抗与CKM的关系已被广泛研究，但血浆容量状态在CKM进展中的作用仍未得到充分探索。传统评估血浆容量的金标准方法依赖于有创且复杂的血流动力学测量或放射性同位素示踪技术，不适用于常规临床实践。近年来，基于血红蛋白和血细胞比容计算的估计血浆容量状态（ePVS）作为一种无创、简便的方法被证实可靠且准确。然而，ePVS与CKM进展之间的关联尚不清楚。由于CKM 0期和1期通常处于临床无症状阶段，血浆容量变化可能较为细微，因此研究人员聚焦于CKM 2期（CKM2）向CKM 4期（CKM4）的进展过程，旨在探讨ePVS与CKM2向CKM4进展的关系，并评估ePVS作为预测工具识别高危患者的潜力。
研究方法与技术路线
研究人员依托中国天津地区的心力衰竭综合治疗队列（TJHFIT队列），该队列包含2006年至2018年间来自天津43家医院的住院患者。最终纳入36,505例符合CKM2诊断标准的患者，中位随访时间为10年。主要技术方法包括：采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并通过逐步调整协变量建立五个模型（模型0至模型4）；应用限制性立方样条（RCS）分析ePVS与各终点之间的非线性剂量-反应关系；利用SHAP（Shapley Additive exPlanations）分析评估随机生存森林模型中各预测变量的贡献度；同时进行Fine-Gray竞争风险模型处理全因死亡作为竞争事件。缺失数据采用多重插补（mice包）处理，连续变量使用预测均值匹配法（PMM），二分类变量使用逻辑回归插补法（logreg）。
研究结果
3.1 一般特征：36,505例CKM2患者中，45%为男性，中位年龄61岁，15,495例（42%）最终进展为CKM4。与未进展者相比，CKM4患者的入院和出院ePVS均显著更高，中位数分别为5.20 vs. 5.09 mL/g和5.83 vs. 5.72 mL/g。CKM4患者年龄更大，更常见糖尿病、慢性肾脏病、贫血等合并症。
3.2 SHAP重要变量分析：在所有6个终点（CKM4、CKM4a、CKM4b、冠心病、心力衰竭、卒中）中，入院ePVS的SHAP值均高于出院ePVS，表明入院ePVS在模型内部具有更大的预测贡献。在CKM4终点中，入院ePVS的SHAP值（197）仅次于年龄（957.6），高于其他所有变量，包括估算肾小球滤过率（eGFR）。
3.3 Cox回归分析：经完全校正后（模型4），每单位入院ePVS增加与CKM4、CKM4a、CKM4b、冠心病、心力衰竭和卒中的风险分别增加7%、5%、9%、7%、10%和7%相关。四分位数分析显示，入院ePVS存在阈值效应：与Q1相比，Q2未见显著风险升高（HR=1.04, P=0.11），而Q3和Q4的风险分别增加19%和43%。对于出院ePVS，风险信号从Q2开始即达统计学意义。最高四分位数（Q4）与CKM4b和心力衰竭的风险分别增加88%和76%相关。
3.4 年龄和性别的交互作用：年龄与ePVS对CKM4、CKM4a、CKM4b和冠心病的风险存在显著交互作用。年龄>60岁的患者中，ePVS与CKM4进展的关联强度高于≤60岁者。性别未发现显著的交互效应。
3.5 RCS非线性分析：入院ePVS与所有终点均呈非线性勺形曲线关系，拐点约在5.14 mL/g附近。当ePVS低于该阈值时，风险曲线相对平坦；超过阈值后，风险急剧上升。出院ePVS则表现出更接近线性的剂量-反应关系。
3.6 累积风险曲线：按入院ePVS四分位数分层的Kaplan-Meier累积风险曲线显示，Q4组的累积风险显著高于Q1-Q3组，尤其在CKM4b和心力衰竭终点中分离趋势最为明显。以RCS确定的拐点（5.14 mL/g）分组后，ePVS>5.14的患者在所有终点的风险均显著高于≤5.14者。
3.7 敏感性分析：Fine-Gray竞争风险模型的结果与主分析一致，表明全因死亡作为竞争事件未对结果产生实质性偏倚。
讨论与结论
讨论：这是首个探讨ePVS与CKM2向CKM4进展关联的研究。主要发现包括：（1）入院和出院ePVS均与CKM进展相关，但两者呈现不同的风险分层特征；（2）入院ePVS更适合用于风险分层，因其未受院内药物干预影响，更能反映基线病理状态；（3）ePVS与CKM进展呈非线性关系，中等程度升高（Q2）并不自动带来可测量的预后风险；（4）年龄>60岁的患者中ePVS与风险的关联更强，可能与老年人肌肉量减少、肾功能浓缩能力下降和心血管功能减退导致基础血浆容量较低有关。研究优势包括：首次探索血浆容量与CKM进展的关系、纳入充分的混杂因素校正、样本量大且随访时间长。局限性包括：ePVS为替代生物标志物而非直接测量值、观察性设计无法排除反向因果、单中心队列缺乏外部验证、仅测量两个时间点的ePVS可能导致错分偏倚。
结论：较高的入院ePVS（Q3/Q4）与CKM2向CKM4进展独立相关，而中等程度升高（Q2）未见显著风险，不支持轻度至中度ePVS升高会自动增加CKM进展风险的推论。入院ePVS受院内药物干扰较少，更适合用于风险分层。然而，这些发现应视为假说生成性质，在将其应用于临床风险评估或容量管理之前，需要在外部队列中进行生物标志物性能验证。
