《Food and Function》：Plasma proteome of the EAT-Lancet diet and long-term risks of cardiovascular disease and mortalityOpen Access
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背景：EAT-Lancet饮食旨在促进地球和人类健康，既往研究已表明其与较低的心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和死亡风险相关。识别与EAT-Lancet饮食相关的血浆蛋白质可能有助于阐明饮食与健康结局关联的生物学通路。
背景：EAT-Lancet饮食旨在促进地球和人类健康，既往研究已表明其与较低的心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和死亡风险相关。识别与EAT-Lancet饮食相关的血浆蛋白质可能有助于阐明饮食与健康结局关联的生物学通路。
方法：研究人员在动脉粥样硬化风险社区研究（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）的9623名参与者中，利用SomaScan? v4.0平台测量第3次随访（1993–1995年，基线）的蛋白质组数据，采用多变量线性回归在随机选择的2/3研究人群（发现集，n=6415）中识别与行星健康饮食指数（Planetary Health Diet Index, PHDI）评分相关的蛋白质，并在其余1/3人群（内部复制集，n=3208）中验证。研究人员使用Cox模型评估PHDI评分相关蛋白质与基线至2022年12月31日期间发生CVD和全因死亡的关联。
结果：在检测的4955种蛋白质中，154种与PHDI评分显著相关（错误发现率<0.05），其中74种在复制集中得到验证。中位随访21年期间发生3401例CVD事件；中位随访24年期间发生5899例死亡。在74种PHDI评分相关蛋白质中，9种与CVD发生和全因死亡均显著相关，另有8种在发现集和复制集中仅与全因死亡显著相关。例如，较高的ASGR1水平与较高的CVD发生和全因死亡风险相关。
结论：PHDI相关蛋白质与长期CVD和死亡风险呈前瞻性关联，可能为未来的风险分层和饮食预防策略提供支持。
EAT-Lancet饮食由EAT-Lancet委员会于2019年提出，旨在促进人类健康和环境可持续性，其框架在2025年更新中得到强化。该饮食模式强调水果、蔬菜、不饱和脂肪和坚果的摄入，同时限制乳制品、饱和脂肪和动物源性食物。既往观察性研究表明，坚持EAT-Lancet饮食与较低的缺血性心脏病、卒中、心力衰竭和糖尿病等心血管代谢疾病风险相关。然而，其潜在的生物学机制尚不明确，也缺乏反映该饮食模式生物学效应的循环蛋白标志物。此前有关饮食与蛋白质组关联的研究多在中国、瑞典和英国开展，其饮食模式和食物环境与美国存在差异，且多数研究评估的蛋白质数量有限、随访时间较短，难以考察长期临床硬终点。因此，研究人员在美国大型社区队列中系统表征EAT-Lancet饮食的血浆蛋白质组，并评估饮食相关蛋白与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和全因死亡的长期关联，以探索潜在的生物学通路。
研究对象来自社区为基础的动脉粥样硬化风险社区研究（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC），纳入9623名具有第3次随访（1993-1995年）蛋白质组数据的参与者。饮食评估采用66项半定量食物频率问卷（food frequency questionnaire, FFQ），并依据EAT-Lancet建议计算行星健康饮食指数（PHDI）。血浆蛋白质组采用SomaScan? v4.0平台检测，共分析4955种蛋白质。研究人员将样本随机分为发现集（2/3，n=6415）和内部复制集（1/3，n=3208），使用多变量线性回归识别与PHDI评分相关的蛋白质，并以错误发现率（false discovery rate, FDR）<0.05为阈值。采用Cox比例风险模型评估相关蛋白质与CVD和全因死亡的关联，调整年龄、性别、种族、中心、教育、吸烟、饮酒、体力活动、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和总能量摄入等。此外，还进行了KEGG通路富集分析、C统计量评估、蛋白评分构建、剂量-反应关系分析及亚组分析。
参与者特征：研究共纳入9623名参与者，PHDI评分均值为76（SD 10.6），平均年龄59.9岁，57%为女性，80%为白人；发现集与复制集的特征分布相似。
与PHDI评分相关的蛋白质：在4955种蛋白质中，154种在发现集中与PHDI评分显著相关（FDR<0.05），其中74种在内部复制集中得到验证。发现集与复制集的β系数高度一致（Spearman r=0.882和0.952）。KEGG通路富集分析显示，细胞黏附分子为最高富集通路（富集比5.10，P<0.001）。74种蛋白中约有半数与PHDI评分呈负相关。60种蛋白质单独和全部74种蛋白质联合均显著改善了高PHDI依从性的判别能力（C统计量）。
蛋白质与CVD和全因死亡的前瞻性关联：中位随访21年期间发生3401例CVD事件，中位随访24年期间发生5899例死亡。在74种PHDI相关蛋白质中，发现集中16种与CVD、26种与全因死亡显著相关；复制集中9种与CVD、17种与全因死亡显著相关，且9种CVD相关蛋白均与全因死亡相关。其中，ASGR1、THBS2、TCN1和PTK7与CVD和死亡风险呈正相关，对应CVD风险增加16%~57%，全因死亡风险增加10%~36%；NCAN、CNTN1、NCAM1、SEZ6L和NOTCH1则与风险降低相关。所有相关蛋白均呈现剂量-反应关系。将蛋白加入传统风险因素模型后，C统计量分别增加0.007（CVD）和0.008（全因死亡），改善虽小但显著。三个蛋白评分均与CVD和死亡风险呈负相关。饮食组分关联分析显示，全谷物与所有蛋白均相关，其次为水果、红肉和饱和脂肪。
亚组分析：大多数关联在年龄、性别和BMI亚组中一致。少数交互作用提示，NCAM1与CVD的负相关在女性中更强，NCAN在正常体重者中更强；死亡相关分析中，NCAN、NCAM1、SEZ6L和NXPH1的关联在≤60岁者中更强，GAPDH在男性中更强。
敏感性分析：额外调整BMI、血脂异常、高血压和糖尿病后，73种蛋白仍显著；排除前5年随访事件后结果无实质改变；Fine-Gray竞争风险模型中关联方向一致但效应有所减弱。
讨论中，研究人员将主要发现与既往研究进行了比较，并探讨了关键蛋白的潜在生物学机制。ASGR1是肝细胞富集的受体，参与去唾液酸糖蛋白清除和肝脏胆固醇稳态，其活性降低与较低的动脉粥样硬化风险相关，提示饮食可能通过影响胆固醇代谢发挥作用。THBS2参与细胞外基质重塑和血管纤维化，其水平升高与高血糖和胰岛素抵抗相关，而EAT-Lancet饮食的较低血糖负荷可能解释其较低水平。NOTCH1在实验中是血管炎症的内源性抑制因子，高脂饮食可抑制其表达。TCN1编码钴胺素转运蛋白，其水平升高可能反映功能性维生素B12缺乏，进而通过高同型半胱氨酸血症增加CVD风险。NPW和NEGR1涉及食欲和能量稳态，与体重调节相关。研究局限性包括饮食自我报告可能引入测量偏倚、FFQ未评估大豆摄入、蛋白质为相对丰度而非绝对浓度、以及可能的选择偏倚；优势在于大规模社区人群、多中心设计、长达约20年随访及发现-复制工作流程。研究结论可翻译为：PHDI相关蛋白质与长期的CVD和死亡风险呈前瞻性关联，可能为未来的风险分层和饮食预防策略提供支持。
