脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）不同疾病阶段的影像学与非运动生物标志物特征模式

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Stage-Specific Patterns of Imaging and Non-Motor Biomarkers in Spinocerebellar Ataxia Type 3

　　

目的：针对脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3, SCA3）疾病修饰疗法的进展，凸显了对稳健生物标志物的需求，以监测疾病进展并评估治疗效果。尽管运动表型已被充分表征，但对不同疾病阶段基于影像学的特征及非运动特征了解较少。本研究旨在描绘SCA3不同疾病阶段非运动与影像学生物标志物的特异性模式。 方法：这项横断面观察性研究纳入了来自中国东南部小脑性共济失调研究组织的229例SCA3患者和104例年龄与性别匹配的健康对照。采用一系列神经心理学测试评估非运动症状。通过3.0-T磁共振成像（MRI）结合感兴趣区（ROI）体积分析评估脑容量丢失。利用18F-DPA-714放射性配体的转位蛋白正电子发射断层扫描（TSPO-PET）进行体内神经炎症定量。采用加性回归模型评估生物标志物与疾病阶段之间的横断面关联。应用受试者工作特征曲线（ROC）分析评估候选生物标志物的区分能力。 结果：非运动症状，包括认知功能、焦虑、疲劳、抑郁和睡眠质量，在SCA3共济失调发病后出现下降。脑干和腹侧间脑的体积丢失分别在共济失调发病前0.7年和0.2年偏离正常对照。相应地，脑干和腹侧间脑的TSPO信号在整个病程中升高并偏离正常水平。 解释：研究人员的发现提出了一个SCA3的分期模型，该模型包含一个生物标志物阶段，其特征是从共济失调前期到共济失调发病期间，由多维度客观指标所指示的神经退行性变和神经炎症。 临床试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04010214

论文解读：脊髓小脑性共济失调3型的阶段性生物标志物模式

一、研究背景与目的

脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3, SCA3），亦称马查多-约瑟夫病，是全球最常见的脊髓小脑性共济失调亚型，由ATXN3基因内编码多聚谷氨酰胺的CAG重复序列不稳定扩增引起。其病理生理特征为异常延长的ataxin-3蛋白在细胞核内聚集，导致小脑、脑干及其他脑区神经元和神经网络的神经毒性变性。疾病通常在成年期发病，临床表现高度异质，包括进行性共济失调、锥体束征、帕金森综合征及一系列非运动症状，显著损害生活质量并导致早逝。

目前，SCA3的治疗策略主要集中于症状管理，尚无有效的病因治疗。然而，靶向疗法如反义寡核苷酸下调ATXN3基因已进入临床试验。与其他具有症状前期的神经退行性疾病类似，迫切需要可靠的生物标志物来追踪潜在的病理生理演变，并为未来预防性临床试验的设计提供依据。已有研究提出了一些临床和影像学生物标志物，如共济失调评估与评定量表（SARA）、神经丝轻链（NfL）以及结构性MRI显示的脑干和小脑萎缩等。然而，这些发现未能完全涵盖SCA3更广泛的表型谱，特别是非运动症状和神经炎症特征在不同疾病阶段的模式。为此，研究人员开展了一项前瞻性横断面研究，整合神经心理学评估、结构性MRI和TSPO-PET成像，对跨越整个疾病谱系的ATXN3突变携带者进行分析，旨在绘制SCA3的多模态生物标志物模式图。

二、关键技术方法

本研究是一项前瞻性、横断面队列研究，研究对象来源于中国福建医科大学附属第一医院东南地区小脑性共济失调研究组织（OSCCAR），于2019年2月至2023年2月连续招募。所有患者均为经基因确诊的SCA3患者，并纳入年龄和性别匹配的健康对照（HC）。研究人员采用了一系列标准化神经心理学测试评估非运动症状，包括蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、疲劳量表-14（FS-14）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和爱泼沃斯嗜睡量表（ESS）。影像学方面，使用3.0-Tesla MRI进行基于感兴趣区（ROI）的脑容量分析，并使用¹⁸F-DPA-714放射性配体的转位蛋白正电子发射断层扫描（TSPO-PET）进行体内神经炎症定量。数据分析采用了加性回归模型评估生物标志物与疾病病程的关联，并通过受试者工作特征曲线（ROC）分析评估候选生物标志物的区分能力。

三、研究结果

3.1 人口统计学与临床特征

共纳入229例SCA3患者（其中38例为共济失调前期，191例为共济失调期）和104例HC。两组在年龄和性别上匹配。共济失调前期患者比各自的HC亚组更年轻。

3.2 非运动症状

与HC相比，SCA3患者在MoCA评分上更低，在HAMA和FS-14评分上更高。通过加性回归模型分析，研究人员发现MoCA、HAMA、HAMD、FS-14和PSQI评分与HC的重叠区间分别结束于共济失调发病后的4.2年、4.5年、5.3年、6.3年和11.2年，表明非运动症状在共济失调发病后逐渐出现并加重。ESS评分在整个病程中保持在正常范围内。

3.3 MRI参数

与HC相比，SCA3患者在脑干、小脑白质（CWM）、小脑灰质（CGM）、腹侧间脑（Ventral DC）、苍白球、壳核、尾状核和丘脑均表现出体积减少。加性回归模型显示，脑干和腹侧间脑的体积与HC的重叠区间分别结束于共济失调发病前的0.7年和0.2年，表明这两个区域的萎缩在临床症状出现前就已发生。而小脑白质和苍白球的萎缩则在发病后才显现。ROC分析表明，脑干和腹侧间脑的体积能很好地区分总SCA3患者与HC，但对共济失调前期的区分能力较低。

3.4 ¹⁸F-DPA-714摄取参数

与HC相比，SCA3患者在脑干、腹侧间脑、苍白球和丘脑的¹⁸F-DPA-714摄取增加，而在尾状核的摄取降低。加性回归模型显示，SCA3患者脑干和腹侧间脑的SUVR值在整个病程中都高于HC。ROC分析表明，脑干和腹侧间脑的SUVR值不仅能准确区分总SCA3患者与HC，对共济失调前期患者也表现出良好的区分能力。

3.5 疾病阶段定义

基于上述时间序列，研究人员提出了一个四阶段SCA3进展模型：

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  第一阶段（TSPO-PET生物标志物阶段）：共济失调前期患者，表现为脑内¹⁸F-DPA-714摄取增加，但无明显区域性脑萎缩（SARA<3且脑干体积z-score>-2）。
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  第二阶段（MRI生物标志物阶段）：仍处于共济失调前期的患者，但结构性MRI已显示出明显的区域性脑容量丢失（SARA<3且脑干体积z-score≤-2）。
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  第三阶段（共济失调阶段）：符合共济失调临床标准（SARA≥3），但整体认知功能尚可（MoCA≥26）。
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  第四阶段（非运动症状阶段）：共济失调患者（SARA≥3）出现有临床意义的非运动症状，反映为MoCA<26。

四、讨论与结论

在讨论部分，研究人员指出，在SCA3中，异常扩增的ataxin-3蛋白及其毒性效应启动疾病进程，最终导致不可逆的神经元变性。神经炎症被认为是与异常蛋白积累相关的反应，并促进疾病进展。本研究中，研究人员利用¹⁸F-DPA-714 PET在体内量化脑部炎症，发现在疾病早期脑干和腹侧间脑的示踪剂摄取增加，其分布与SCA3中早期结构易损区域一致，并在临床发病前至少十年就已出现，支持了神经炎症可能在致病级联反应中扮演早期活跃角色的观点。此外，结构性MRI显示脑干和腹侧间脑的体积在共济失调发病前不久才降至正常范围以下，而神经炎症信号则更早出现，提示炎症激活可能先于并促成后续的组织体积丢失。

研究结论：研究人员提出了一个整合了¹⁸F-DPA-714 PET、MRI和临床标志物的SCA3四阶段进展模型。该框架捕捉了一个从早期神经炎症开始，随后出现结构性脑萎缩、显性共济失调，直至晚期非运动症状出现的序贯轨迹。研究人员的发现强调了神经炎症在SCA3最早期阶段的核心作用，突出了多模态生物标志物的价值，并为阶段特异性治疗策略提供了基础。通过将分子病理学与临床结局联系起来，这一分期模型代表了向SCA3精准医学迈进的一步。