《The Journal of Nutrition》：Dietary heme iron intake and common hemochromatosis HFE polymorphisms have similar associations with brain MRI phenotypes: a UK Biobank cohort study
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摘要背景脑铁蓄积与衰老和神经退行性病变有关，但个体遗传因素和膳食铁摄入如何影响脑铁尚不明确。血色素沉着病是一种由HFE基因中的单核苷酸多态性（SNPs）引起的遗传性疾病，会导致铁过载和脑铁蓄积，并与脑加速老化相关。目的本横断面研究探讨膳食铁摄入和与血色素沉着病相关的单核苷酸多
摘要
背景
脑铁蓄积与衰老和神经退行性病变有关，但个体遗传因素和膳食铁摄入如何影响脑铁尚不明确。血色素沉着病是一种由HFE基因中的单核苷酸多态性（SNPs）引起的遗传性疾病，会导致铁过载和脑铁蓄积，并与脑加速老化相关。
目的
本横断面研究探讨膳食铁摄入和与血色素沉着病相关的单核苷酸多态性与对铁敏感的脑MRI表型之间的关联。
方法
我们使用英国生物样本库的一个子集（N=24,223名参与者），通过多重回归方法调查膳食血红素铁和非血红素铁摄入（膳食预测因子）、HFE SNPs rs1799945和rs1800562（遗传预测因子）与脑定量磁敏感成像（QSM）和T2* MRI表型（主要结局）之间的关联。我们还调查了HFE SNPs和膳食摄入与血红蛋白、贫血风险以及MRI衍生的肝铁水平之间的关联，这些指标可作为全身铁状态的标志物。我们使用协方差分析（ANCOVA）和Tukey-Kramer事后检验，比较了rs1799945和rs1800562纯合子以及rs1799945/rs1800562复合杂合子的脑QSM与不携带任一HFE SNP的对照基因型个体之间的差异。显著性水平设定为错误发现率（FDR）<0.05。
结果
膳食血红素铁摄入和两种HFE SNPs均与QSM升高和T2* MRI信号强度降低相关（FDR<0.05），这一模式与脑铁水平升高有关。非血红素铁摄入与QSM轻微但具有统计学意义的降低以及T2*信号强度升高相关，这与脑铁减少一致。两种SNPs和血红素铁摄入均与较高的血红蛋白和MRI衍生的肝铁水平相关。校正后的平均QSM信号强度在rs1800562纯合子中通常最高，且rs1799945纯合子和rs1799945/rs1800562复合杂合子相较于对照基因型大多更高。
结论
膳食血红素铁摄入和与血色素沉着病相关的SNPs与脑MRI信号强度改变有关，这种改变与脑铁升高一致。
引言
过去三十年来，年龄相关神经退行性疾病的发病率在全世界范围内迅速增加，给老龄人口带来了巨大的且尚未解决的医疗负担（1）。铁是脑功能所必需的必需营养素，但过量的铁可能产生毒性后果，导致氧化损伤、铁死亡和神经退行性病变（2）。在脑中，铁稳态的改变与多种神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆以及脑铁蓄积伴神经退行性变（3）。铁的吸收在全身水平上受到高度调控，但有几种遗传性疾病可导致铁吸收过多（4）。因此，膳食铁摄入和常见的遗传突变可能影响脑铁吸收和含量5, 6, 7，并被假设会促进脑的过早老化和多种脑部疾病的发生。
铁稳态调节基因（HFE）中的SNPs可导致遗传性血色素沉着病（HH），这是一种遗传性铁过载疾病。导致HH的HFE SNPs在欧洲人中最为常见8, 9。与HFE相关的血色素沉着病的主要SNP是rs1800562（C282Y），而一些携带rs1799945（H63D）和rs1800562（C282Y）的复合杂合子患HH的风险升高（8）。英国生物样本库的一项研究发现，rs1800562（C282Y）纯合子的脑磁共振成像（MRI）存在与铁升高相关的差异，且痴呆发生率增加，但当时仅可获得磁敏感加权MRI（T2*或swMRI）测量值（6）。另一项研究显示，rs1799945或rs1800562的携带者在MRI中右侧苍白球（putamen）的磁敏感性升高（10）。一项利用铁状态遗传变异（包括HFE SNPs）的孟德尔随机化研究显示，铁状态升高与较高的卒中风险相关（11）。另一项研究发现，铁补充与帕金森综合征的发生率增加相关（7）。HFE突变引起的全身铁增加可导致脑铁蓄积12, 13。高铁饮食，无论是通过食物还是过量使用铁补充剂，也与神经系统疾病的风险增加有关，包括卒中、痴呆和帕金森病7, 14, 15。
英国生物样本库是一个大型人群队列，具有基因组、膳食摄入和脑成像数据，可用于研究衰老和慢性疾病。因此，它提供了研究膳食-基因关联与通过MRI观察到的脑结构之间关系的机会。先前的全基因组关联研究已将HFE确定为与脑MRI差异相关的显著基因位点，特别是T2* MRI和定量磁敏感成像（QSM），这是通常与矿物质含量改变相关的主要MRI模态16, 17, 18。膳食铁以血红素铁（仅来自动物来源）或非血红素铁（来自动物和植物来源）的形式存在。然而，膳食铁或其不同形式与脑MRI表型之间的关联尚未得到研究。
本文比较了血红素铁、非血红素铁的膳食摄入量以及HFE基因型状态，以确定它们与swMRI和QSM脑成像表型之间的关联，这些表型是脑铁含量的间接测量指标。T2* MRI和QSM脑成像表型均对铁敏感，但QSM对铁的敏感性更高，因为它可以区分钙、髓鞘和其他脑成分（18）。我们表明，膳食血红素铁摄入和HFE SNPs rs1799945和rs1800562与脑MRI差异有关，这些差异与较高的铁含量一致。相反，膳食非血红素铁与脑MRI模式呈弱相关，这种模式与较低的脑铁一致。
章节摘要
研究设计与主要结局
本横断面研究探讨通过膳食回忆法获得的膳食铁摄入和HFE基因型与脑MRI表型之间的关联。本研究的主要结局是一系列指示脑金属储存的脑成像测量指标，包括T2*和QSM。我们假设第一型血色素沉着病的两种SNPs——rs1800526和rs1799945——与T2*信号降低（弛豫时间，单位为毫秒）以及QSM测得的磁敏感性升高相关，因为
与HH相关的HFE SNPs显著改变脑MRI表型
作为因肠道铁吸收增加及随后脑铁蓄积而导致脑MRI模式改变的遗传模型，我们在考虑膳食铁摄入的同时，考察了HFE SNPs rs1799945和rs1800562与QSM和T2*强度差异之间的关联。QSM和T2*均作为基底节脑区矿物质含量的间接测量指标，其中QSM对铁具有更高的特异性（18）。对于QSM，除苍白球和右侧外的所有基底节区域
讨论
先前的研究表明，遗传因素和膳食铁摄入均与QSM和T2*脑MRI信号强度的改变有关，而这些脑MRI模态对脑中的铁磁性铁均高度敏感16, 17, 18，因此被认为是脑铁的间接测量指标。虽然T2*受影响信号强度的磁性组织成分影响，但QSM是从T2*图像衍生的磁敏感性的定量测量，通常由于
结论
本研究表明，rs1800562和rs1799945 HFE SNPs以及血红素铁摄入均与MRI成像方法测得的脑铁呈正相关。相反，非血红素铁摄入与略低但具有统计学意义的脑铁水平相关。本项目的数据支持进一步研究，分析膳食摄入以及铁代谢多态性（如HFE基因型）如何共同导致脑衰老和神经退行性病变中的脑铁蓄积
作者贡献
C.J.C.、R.S.和W.C.参与了本研究的构思和设计。C.J.C.和R.S.生成了初始工作数据集。C.J.C.、R.S.和P.R.J.进行了统计分析。C.J.C.和W.C.撰写了初稿，R.S.、P.R.J.、Y.K.、M.R.M.和S.R.E.对其进行了修订和编辑，并对数据和讨论进行了批判性解读。所有作者阅读并批准了本手稿的最终版本。W.C.对数据的完整性和准确性承担责任，并
数据可用性
本文所述及使用的数据可通过在英国生物样本库注册后申请获取。
资金来源
本项目由俄克拉荷马州立大学校长院士研究员奖励基金（W.C.）和国家卫生研究院 G-RISE 拨款 T32 GM140953（C.J.C.）资助。资助方未参与数据获取或发表数据的决策。
致谢
本研究使用英国生物样本库资源完成，申请编号为 88625。版权所有 ? 2024，英格兰国家医疗服务体系。经英格兰国家医疗服务体系和英国生物样本库授权使用。保留所有权利。本工作使用了由患者提供并由国家医疗服务体系在提供护理和支持过程中收集的数据。本研究所使用的数据资产由国家安全港作为数据和连接国家核心研究的一部分提供，由英国健康数据研究与办公室合作领导。
Cameron J. Cardona|Riju Sigdel|Parker R. Johnson|Yoo Kim|McKale R. Montgomery|Sam R. Emerson|Winyoo Chowanadisai
