纳米技术介导的反式白藜芦醇、槲皮素和姜黄素递送在肥胖症和2型糖尿病中的应用

《The Journal of Nutrition》：Nanotechnology-Enabled Delivery of trans-Resveratrol, Quercetin, and Curcumin for Obesity and Type 2 Diabetes

摘要

肥胖和2型糖尿病作为慢性代谢性疾病，导致全球发病率和死亡率上升。目前的治疗方法（如生活方式改变、药物治疗和手术）的长期有效性往往受到依从性差、副作用、费用等因素的限制。膳食多酚，包括反式白藜芦醇、槲皮素和姜黄素，因其健康益处而显示出潜力。然而，其临床应用受到溶解度低、稳定性差、生物利用度低以及靶点特异性有限等因素的限制。生物相容且可生物降解的递送系统，如脂质体、乳剂、固体脂质纳米粒子、纳米结构化脂质载体、胶束和聚合物纳米粒子，已成为克服这些局限性的有用工具。本综述总结了过去十年中负载多酚的纳米粒子在肥胖和实验性糖尿病治疗方面的进展，并讨论了其与2型糖尿病的相关性。综述了所报道的代谢结局及潜在机制，包括炎症、氧化应激、脂肪组织重塑、葡萄糖稳态等。最后，讨论了当前挑战及将这些纳米技术从研究转化为实际应用的未来方向。

引言

肥胖已成为全球主要的健康问题之一，其患病率在年龄组和各人群类别中均呈上升趋势。世界卫生组织（WHO）将体质指数（体重（千克）除以身高（米）的平方）大于或等于30定义为肥胖。作为一种多方面因素导致的状况，肥胖通常与代谢功能障碍相关，包括胰岛素抵抗、高血压和血脂异常，这些因素共同显著增加了患2型糖尿病（T2DM）的风险。2型糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢障碍，与大量发病和过早死亡相关。外周胰岛素抵抗是导致2型糖尿病高血糖的主要因素，并可能导致包括动脉粥样硬化在内的许多并发症。这些状况会导致严重的长期健康并发症，从而显著贡献于全球发病率、死亡率和经济成本。

肥胖和2型糖尿病是相互关联、异质性的慢性疾病，在预防和治疗方面都面临复杂挑战。目前针对这些疾病的治疗策略包括生活方式干预（如饮食调整和增加体力活动）、药物治疗、减重手术和内镜手术等。虽然生活方式改变可以通过减重带来显著的症状缓解，但个人往往难以长期维持这些干预。此外，约三分之一的患者在接受减重手术后可能出现体重反弹，而再次手术通常伴有高并发症发生率。生活方式和手术干预在长期有效性方面的局限性，使得难以持续实现管理目标并防止症状反弹。在这种情况下，药物治疗被用于帮助减缓疾病进展并控制症状。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肥胖管理药物（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂、奥利司他、纳曲酮-安非他酮和芬特明-托吡酯）作用于多种途径，包括食欲调节、胃排空和脂肪吸收。在2型糖尿病管理中，常用药物（如二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类和格列奈类）可以增强胰腺胰岛素分泌并增加靶器官的胰岛素敏感性。然而，这些药物治疗通常伴有显著副作用、长期疗效有限、患者依从性差以及医疗费用高昂。因此，需要替代或补充方法，在提供有效治疗益处的同时减少不良反应。在此背景下，功能性植物化学物质，包括植物来源的多酚，为提高代谢健康、减轻肥胖相关疾病负担提供了有前景的途径。

多酚是植物中发现的化合物，含有一个或多个芳香环和多个羟基，赋予其生物活性和健康益处。虽然多酚不是基本生存所必需的，但它们具有广泛的健康益处，包括抗氧化、抗炎、抗增殖和降脂活性。这些特性可能有助于解释为什么富含水果和蔬菜的饮食能够预防慢性代谢疾病。研究表明，多酚（尤其是类黄酮）有助于对抗肥胖，其机制包括抑制脂肪细胞形成、促进白色脂肪棕色化、影响脂质代谢和减少炎症。在2型糖尿病中，多酚有助于血糖控制，改善胰岛素敏感性、调节葡萄糖代谢并降低炎症和氧化应激。多酚是自然界中最丰富的植物化学物质群体，已鉴定出超过8000种结构。它们由植物通过初级或次级代谢产生，作为防御机制。虽然不被视为人类必需营养素，但它们因生物活性和潜在健康益处而广为人知，特别是在肥胖、糖尿病和心血管疾病的慢性管理应用中。

多酚通常被分为两大类：类黄酮和非类黄酮。其分类基于酚环的数量以及连接这些环的结构元素。类黄酮通常被分为七个主要亚类：花青素、黄烷醇、黄烷酮、黄酮醇、异黄酮、黄酮和查尔酮。在多酚的初级分类（类黄酮和非类黄酮）中，槲皮素被归类为类黄酮，具体属于黄酮醇亚类，其结构特征为两个苯环和一个杂环吡喃酮环。相反，反式白藜芦醇和姜黄素属于非类黄酮家族。反式白藜芦醇被归类为芪类，一种常见于葡萄和红酒中的化合物。姜黄素被鉴定为双芳基庚二烯酮类，是姜黄植物中发现的天然黄色色素。本综述聚焦于反式白藜芦醇、槲皮素和姜黄素。虽然许多存在于各种食物中的多酚显示出对肥胖和2型糖尿病的潜在益处，但选择反式白藜芦醇、槲皮素和姜黄素的原因在于它们是研究最广泛的植物化学物质之一，特别是关于它们与纳米技术的相互作用以克服重大生物学障碍。

反式白藜芦醇是一种芪类多酚，由两个芳香环通过乙烯桥连接，主要存在于葡萄和浆果中。反式白藜芦醇因其促进棕色化的能力以及抗氧化和抗炎作用而受到广泛关注。这些特性表明它可能有助于治疗肥胖、2型糖尿病和其他代谢疾病。研究表明，反式白藜芦醇可以改善胰岛素敏感性、调节脂质代谢并减少脂肪组织炎症，这可能有助于降低肥胖和2型糖尿病的关键风险因素。然而，由于水溶性差、代谢迅速和生物利用度低，其临床转化仍受到限制。尽管反式白藜芦醇显示出较高的胃肠道吸收，但由于快速的首过代谢，其全身生物利用度通常估计低于1%。为了表征这种动力学特征，Walle等人让六名健康志愿者口服25毫克放射性标记的反式白藜芦醇，并静脉注射0.2毫克示踪剂。尿液和粪便的质谱平衡分析显示吸收效率至少为70%。然而，由于肠道和肝脏中广泛且迅速的葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢，游离未变化的反式白藜芦醇血浆浓度峰值低于5纳克/毫升。这些数据表明，虽然肠道吸收良好，但由于该化合物在进入体循环前已被代谢，反式白藜芦醇的口服生物利用度几乎可以忽略不计。此外，反式白藜芦醇对氧气、光和温度敏感，这会影响其加工和储存期间的稳定性和有效性。虽然反式白藜芦醇在口服后被肠上皮细胞快速吸收，但由于肠道和肝脏的广泛代谢，游离未变化的反式白藜芦醇含量仍然很低（低于1%）。吸收后，反式白藜芦醇经历快速代谢转化（包括葡萄糖醛酸化和硫酸化），仅在体循环中留下痕量游离未变化的反式白藜芦醇，从而限制其治疗效果。

槲皮素是一种天然存在的类黄酮，具有三环结构，含有多个羟基，广泛分布于洋葱、苹果、浆果和绿叶蔬菜中。槲皮素因其抗肥胖和抗2型糖尿病特性而被广泛研究。槲皮素可能通过增加能量消耗和减少脂肪积累来预防肥胖。它还显示出改善胰岛素信号传导并保护胰腺β细胞免受氧化损伤的作用，这可能有助于延缓2型糖尿病的发病或进展。尽管具有这些益处，槲皮素的临床应用仍受到水溶性差、化学不稳定性和低生物利用度的限制。槲皮素的生物利用度，即该化合物达到体循环的比例，异常低，通常估计为人类中的1%至4%。口服槲皮素200毫克的典型药代动力学特征显示，血浆浓度峰值约为2.3±1.5微克/毫升，出现在约0.7小时。

姜黄素是从姜黄中提取的多酚化合物，其特征是两个芳香环通过共轭庚二烯和β-二酮基团连接。姜黄素长期以来因其抗肥胖作用而受到认可。此外，姜黄素被视为2型糖尿病管理的有前景候选药物，因其强效的血糖控制、抗氧化和抗炎特性。然而，与反式白藜芦醇和槲皮素类似，其临床疗效受到水溶性、稳定性和生物利用度低的阻碍。姜黄素是姜黄中发现的主要姜黄素类，以其极低的生物利用度而闻名，被认为是其临床应用的主要障碍。研究人员在健康人类志愿者中进行了一项剂量递增研究，给予口服姜黄素制剂的单剂量，从500毫克到12克不等。尽管剂量非常高，血浆中游离未变化的姜黄素水平仍然极低，通常峰值低于2.5纳克/毫升。

这些溶解度、稳定性和生物利用度问题凸显了需要新的递送和制剂方法来改善多酚的溶解度、稳定性和生物利用度。近期研究集中在利用基于纳米技术的递送系统来保护多酚免受降解、增强溶解度、延长循环时间、调节释放特征和提高生物活性。纳米技术为最大化多酚在肥胖和2型糖尿病中的治疗效果提供了新机遇。

本综述旨在评估过去十年中基于纳米技术的多酚递送系统在肥胖和2型糖尿病预防和治疗中的应用。虽然绿茶中丰富存在的一种多酚——表没食子儿茶素没食子酸酯具有抗肥胖和抗2型糖尿病特性，但由于关于纳米技术与表没食子儿茶素没食子酸酯的研究数量有限，我们将其排除在外。本综述主要关注由纳米粒子携带的反式白藜芦醇、槲皮素和姜黄素，以及它们的抗肥胖和抗2型糖尿病机制。还讨论了当前挑战、监管问题以及将这些纳米制剂转化为肥胖和2型糖尿病实际临床干预措施的未来机遇。

**部分摘要**

**生物相容且可生物降解的纳米粒子**

纳米技术已成为营养和健康研究中的重要工具。它为长期困扰多酚溶解度、稳定性、生物利用度、递送、生物活性和安全性等方面的问题提供了新的解决方案。纳米粒子至少在一个维度上尺寸为1至100纳米，具有高表面积、可调尺寸和可控释放特性。这些特性可以显著提高治疗剂的溶解度、稳定性和生物利用度。

**多酚纳米粒子与肥胖及2型糖尿病**

为确保对文献进行全面客观的概述，使用PubMed进行了系统检索，覆盖2014年至2025年发表的出版物。检索策略结合了文本关键词，包括：多酚（如"白藜芦醇"、"槲皮素"、"姜黄素"、"植物化学物质"和"多酚"）、纳米载体（如"纳米粒子"、"纳米制剂"、"纳米技术"、"脂质体"、"乳剂"、"胶束"和"聚合物"）和代谢结局（如"肥胖"、"糖尿病"）。

**挑战、考量和未来方向**

天然有益的多酚有助于整体人类健康。随着纳米粒子技术的发展，用于解决其溶解度低、稳定性差、生物利用度低、毒性等问题，基于纳米技术的递送系统为克服这些障碍和扩展多酚在代谢障碍中的治疗潜力提供了切实可行的策略。

然而，关于多酚类纳米技术的安全性、可扩展性和监管挑战等问题仍然存在。**结论**基于纳米技术的递送系统是增强膳食多酚在肥胖和2型糖尿病（T2DM）预防和治疗中疗效的一种有前景的方法。这些系统包括脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒/脂质复合纳米粒（SLNs/NLCs）、胶束和聚合物纳米颗粒（NPs）。总体而言，纳米制剂改善了白藜芦醇（RES）、槲皮素（QUE）和姜黄素（CUR）的溶解性、稳定性、靶向性和生物利用度，从而比游离形式提供更大的代谢益处。临床前研究表明，这些系统不仅能够改善**资金来源**本研究由亚利桑那州立大学健康科学学院资助。**致谢**作者的责任如下——SW、FZ：构思本综述并进行了文献检索；SW、FZ：起草了手稿，所有作者均参与了手稿的撰写；AA、FZ：负责图形的制作；FZ、AA、MD、ZG、JZ、SW：负责表格的制作；SW对最终内容负主要责任。所有作者均阅读并批准了最终手稿。Fang Zhou|Aysegul Kartal Acet|Merina Dahal|Zeynep Goktas|Min-Hyun Kim|Joseph Roberts|Ling Zhao|Yujiao Zu|Shufang Nie|Jia Zhang|Shu Wang