《Brain Pathology》：Chronic traumatic encephalopathy in a neuropathologically confirmed Creutzfeldt–Jakob disease cohort
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慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）是一种与重复性头部撞击（repetitive head impacts，RHI）相关的tau蛋白病（tauopathy），最常见于接触性运动（contact sports
慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）是一种与重复性头部撞击（repetitive head impacts，RHI）相关的tau蛋白病（tauopathy），最常见于接触性运动（contact sports）；然而，其与朊蛋白病（prion diseases）的关系仍不明确。在Hospital Clínic-IDIBAPS神经组织库，对神经病理学确诊的克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）患者的海马和额叶皮质样本，采用磷酸化tau（phosphorylated tau，p-tau）染色进行死后CTE筛查，并对患者临床病史设盲。在阳性和提示性病例中，依照NINDS/NIBIB CTE共识标准扩大分析，并回顾临床和神经病理学信息。212例CJD病例中检出3例CTE（1.4%），均具有重度CTE病理：2例前足球运动员（其中1例为精英运动员）和1例前橄榄球运动员。所有患者均在10～20岁开始参与运动，并在40～50岁结束。CJD的临床表现具有异质性，每例初始症状不同。神经病理学检查显示，足球运动员为MM1/MV1组织型，橄榄球运动员为VV2组织型，分别为CJD最常见和第二常见的变异型。这3例表明CTE与CJD可在异质性临床病理表现中共存。需要进一步研究以确定共同机制是否可能促成这两种病理的共存。
论文主体解读
研究背景方面，接触性运动与神经退行性疾病风险增加相关，其中慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）是最一致地与重复性头部撞击（repetitive head impacts，RHI）相关的疾病。CTE最早于1928年在拳击手中被描述为“punch-drunk syndrome”，后称“pugilistic dementia”，目前神经病理学上被认识为一种tau蛋白病（tauopathy），其特征为皮质沟深处神经元周围血管周围过度磷酸化tau（phosphorylated tau，p-tau）聚集。根据2021年修订的美国国家神经疾病和中风研究所/国家生物医学成像与生物工程研究所（NINDS/NIBIB）共识标准，单个pathognomonic lesion即足以诊断，疾病严重度按p-tau病理分布分期。普通人群CTE患病率未知；在向脑库捐献大脑的接触性运动运动员尸检研究中患病率较高，为54%～99%，而在未选择队列中为0%～2.2%。CTE常与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、路易体病理或肌萎缩侧索硬化共存，这使临床病理相关性复杂化。克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）是一种快速进展且致死性的神经退行性疾病，神经病理特征为海绵状变和朊蛋白（prion protein，PrP）在脑内细胞外沉积。最常见组织型为MM1和VV2，分别对应PRNP基因密码子129甲硫氨酸纯合或缬氨酸纯合，并各有不同分子、神经病理和临床特征。尽管CTE及其共病文献增多，其与朊蛋白病的关系仍 largely unexplored；此前仅有一项研究报告3例CTE与CJD共存。因此，研究人员在神经病理学确诊的CJD队列中调查CTE频率，并探索CTE阳性病例的临床和神经病理特征。
关键技术方法方面，研究人员开展回顾性横断面研究，样本来自NTB-Hospital Clínic-IDIBAPS截至2024年1月1日可获得且神经病理学确诊的CJD患者；脑捐献曾系统性地向所有疑似可能朊蛋白起源的快速进展性痴呆患者提出，遗传型被排除，同时纳入病程延长、最初未怀疑CJD但后来神经病理确诊的非典型病例。研究人员对脑库队列所有受试者的海马和额叶皮质进行p-tau免疫组化筛查，对神经病理诊断和临床信息设盲，并按第二版NINDS/NIBIB共识标准的简化版评估CTE的pathognomonic lesion。对提示性病例扩展至中额回、上颞回和中颞回、下顶叶、海马、杏仁核、基底节、丘脑、中脑（包括黑质）、脑桥（包括蓝斑）、延髓和小脑皮质等区域；阳性者按NINDS/NIBIB共识标准确定严重度，并用McKee分期评估pathognomonic CTE病理范围。临床资料包括性别、发病年龄、死亡年龄、重复性头部损伤史、接触性运动暴露及持续时间、临床表现；神经病理按神经组织库标准协议，评估CJD亚型、AD神经病理改变ABC评分、tau病理Braak分期、Aβ淀粉样沉积Thal分期、CERAD神经炎性斑块评分、α-Synuclein病理和TDP-43病理的LATE-NC分类。
研究结果如下。
3.1 CJD病例中CTE的筛查与频率：研究人员筛查212例神经病理学确诊CJD个体，其中55%（n=117）为女性。额叶皮质和海马筛查发现3例男性具有pathognomonic CTE病变；8例具有提示性特征者经扩展采样后排除CTE。3例确诊者表现为高级别CTE病理，此后称为病例1、病例2和病例3。通过系统筛查，研究人员得出CJD队列中CTE频率为1.4%。
3.2 伴CTE的CJD病例的临床和神经病理特征：研究人员通过回顾临床和神经病理资料，对3例阳性病例进行详细描述。
3.2.1 病例1：一名60岁末男性，以进行性认知损害起病，最初记忆丧失，后出现定向障碍和语言缺陷。他是前职业足球运动员，从童年起参与足球超过50年，包括超过20年精英级别前锋经历。神经心理学评估显示记忆、语言、定向和注意缺陷；脑MRI显示严重海马萎缩。症状出现6年后快速神经恶化，包括步态不稳、肌阵挛和无动性缄默；EEG显示周期性癫痫样放电，脑脊液14–3–3阳性。3个月后死亡，临床诊断为可能AD和CJD。神经病理检查显示脑重1235g，弥漫性脑萎缩主要累及海马。组织学分析显示共存朊蛋白病（散发性CJD，MM/MV1亚型）和广泛tau病理，符合高分期CTE。PrP病理表现为海绵状变、神经元丢失和胶质增生，PrP免疫染色以突触模式为主，主要累及小脑和枕叶皮质。AT8免疫染色显示广泛tau病理，以星形胶质受累为主并伴中度神经纤维病理，主要累及额叶皮质、边缘区、基底节和头端脑干。新皮质发现包括颗粒性模糊星形胶质、刺状星形胶质以及皮质沟深处血管周围神经元tau聚集，符合CTE的pathognomonic lesion。pathognomonic CTE病变在2/2额叶皮质切片中检出。Tau病理扩展至海马、杏仁核、丘脑、下丘脑、黑质和脑干，包含3R和4R亚型，星形胶质病理中4R相对占优。其他tau病理包括p-tau阳性星形胶质、coiled bodies以及额叶和颞叶白质中球状胶质包涵体，符合aging-related tau astrogliopathy。附加发现包括中度AD神经病理改变（A3B2C2）、轻度脑淀粉样血管病和边缘叶TDP-43病理（LATE-NC Stage 3）；α-Synuclein病理缺失。
3.2.2 病例2：一名60多岁男性，有高血压、2型糖尿病，童年至40多岁中期业余足球史，30多岁起作为五人制足球守门员。他以2个月进行性神经症状起病，最初感觉障碍，后出现右上肢肌阵挛和辨距不良。脑MRI显示左顶叶、岛叶和额叶皮质轻度扩散异常；EEG显示左半球周期性偏侧癫痫样放电；脑脊液14–3–3阴性。病程快速进展，1个月内出现异己手现象、不对称运动损害（右侧为主）、表达性失语和凝视障碍，进展至嗜睡和极少言语。最终死前临床诊断为CJD。大体检查脑重1635g，轻度全身水肿伴离散小脑蚓部萎缩。组织病理显示共存朊蛋白病（散发性CJD，MM/MV1亚型伴M2C灶）和高级别CTE。存在广泛神经元丢失、星形胶质增生和小胶质激活，轻至中度皮质海绵状变，以小到中等空泡为主，枕叶最明显，并见孤立大融合空泡灶支持M2C特征。基底节和小脑也受累，小脑分子层海绵状变明显，脑干核团基本保留。PrP免疫组化显示弥漫突触沉积，枕叶和小脑最强，伴局灶血管周围染色；Western blot确认PrP Type 1。AT8免疫染色显示以星形胶质tau病理为主，伴神经纤维缠结和神经毡丝。下颞叶皮质沟深处血管周围神经元tau聚集符合CTE的pathognomonic lesion。pathognomonic CTE病变在1/2颞叶皮质切片和1/1梭状回切片中检出。其他tau病理累及海马和旁海马区，Meynert基底核和蓝斑神经元轻微受累。诊断为高分期CTE。低AD神经病理改变（A1B1C0）；未检测到TDP-43或α-Synuclein病理。
3.2.3 病例3：一名80岁初男性，前精英橄榄球运动员，从青少年后期至40多岁中期活跃。他在腰椎手术后3周出现步态不稳，随后2个月内快速神经恶化。病史包括血脂异常、心律失常、肥厚型心肌病和腰椎管狭窄。入院时嗜睡、部分定向，有计算不能、执行障碍、言语欠流畅、步态障碍和后倾。脑MRI显示右侧尾状核扩散高信号，T2/FLAIR脑室旁白质高信号，中度皮质-皮质下萎缩和左侧小脑萎缩。脑脊液感染、onconeural抗体和14–3–3阴性，EEG显示弥漫性减慢。住院期间72小时内快速恶化，出现四肢瘫、言语不连贯、视幻觉、舌肌阵挛和麻痹性肠梗阻。症状出现3个月后死亡。大体检查脑重1210g，轻至中度额顶萎缩，杏仁核、海马和小脑轻微受累。组织学显示共存朊蛋白病（散发性CJD，VV2亚型）和高级别CTE。海绵状脑病主要累及皮质下和小脑区域，小脑皮质、海马CA1、下托、杏仁核、丘脑、基底节和脑干中度至重度受累，新皮质改变较轻。空泡以小空泡为主，偶见中等大小。明显神经元丢失和胶质增生符合海马硬化。免疫组化显示广泛突触和神经元周围PrP沉积，主要累及皮质下和小脑区域，符合VV2亚型。Tau病理显示神经元和胶质受累，包括额叶、颞叶和岛叶沟深处血管周围神经元tau聚集，符合CTE的pathognomonic lesion。pathognomonic CTE病变在2/4额叶皮质切片和1/2颞叶皮质切片中检出。星形胶质成分表现为受累新皮质中刺状星形胶质和颗粒性模糊星形胶质。侧颞叶皮质见轻度浅表神经纤维病理。还累及乳头体、丘脑和顶叶皮质，黑质、中脑被盖和Meynert基底核偶见神经纤维缠结，壳核和齿状核较少受累，诊断为高分期CTE。中度AD神经病理改变（A1B2C2），伴边缘叶TDP-43病理（LATE-NC Stage 2）。Meynert基底核偶见α-Synuclein阳性神经突。
跨三例，pathognomonic CTE病变在多个皮质区域检出，但分布和范围逐例不同。病例1至3的McKee分期分别为III、I和III，而三例按Bieniek标准均归为高严重度。
讨论部分总结：研究人员认为，这是首个在神经病理学确诊CJD病例中系统筛查CTE的研究，这些病例也是西班牙首次报道的神经病理学确诊CTE诊断。此前仅有一项西班牙研究描述了4例基于创伤性脑损伤史的临床提示CTE病例，但均未神经病理确诊。研究人员筛查212例神经病理确诊CJD受试者，识别3例高分期CTE，频率为1.4%。既往研究曾报告3例CTE与CJD共存，包括UNITE Brain Bank中2/55（3.6%）和National Prion Disease Pathology Surveillance Center中偶发1例；尽管Boston University CTE Center已显著扩大，但常规PrP免疫组化筛查未发现额外共存CJD病例，可能因已知或疑似朊蛋白病患者通常转诊至National Prion Disease Pathology Surveillance Center，限制了在BU CTE队列中识别CJD的机会。研究人员指出，该频率解释存在固有局限：没有西班牙普通人群CTE参考患病率，且可用人群研究来自接触性运动暴露模式不同的地区，限制直接比较；未选择队列报告患病率从欧洲社区老龄化队列0%到美国、巴西和澳大利亚社区及尸检队列约0.6%～0.8%，支持偶发CTE在社区人群中罕见。在此背景下，本研究所观察频率更高，但鉴于研究设计和人群特征差异应谨慎解释。三例CJD临床表现异质，初始症状不同；神经病理显示足球运动员为MM1/MV1组织型，橄榄球运动员为VV2组织型，为两种最常见散发性CJD变异型。这种异质性与Nemani et al.一致，后者报告CTE+CJD病例的疾病相关PrP特性和组织病理表型与仅CJD对照无差异，提示CTE和CJD可能作为独立病理过程共存。CTE已在多种接触性运动运动员中广泛报道；本系列包括首报足球和橄榄球运动员朊蛋白病诊断，以及首例记录的五人制足球运动员CTE。与常见假设相反，近期证据表明五人制足球头球发生率与传统足球相当，且需要医疗关注的潜在头伤率更高，球到头撞击比例更高，本病例整个生涯同时参与五人制足球和传统足球，增加累积RHI暴露，提示五人制足球运动员可能具有相当甚至更高RHI暴露，应纳入CTE监测项目。研究人员还提出，重复创伤是否可作为散发性CJD风险因素；早期流行病学研究提示身体创伤与CJD相关，但更严谨的当代研究未证实，可能反映未识别的医源性传播而非创伤相关机制；本队列绝大多数CJD病例无CTE证据。CJD背景下tau病理的解释也需谨慎；Kovacs et al.报告散发性CJD中广谱tau病理，包括与原发性年龄相关tau病和aging-related tau astrogliopathy相容的神经元和胶质tau病理，因此仅有神经元或胶质tau病理不特异于CTE，识别pathognomonic CTE lesion仍是诊断关键。从性别角度看，CTE主要报告于男性，反映男性接触性运动参与更高及既往研究可能的选择偏倚，可能低估家庭暴力等其他RHI来源；研究人员采用无偏筛查，尽管女性占CJD队列55%，但3例CTE阳性均为男性且有接触性运动参与史，提示在本设置中运动相关RHI暴露是CTE主要贡献因素，与这些活动的历史男性优势一致。研究局限包括回顾性设计，详细临床和运动暴露信息有限，CTE阴性病例的接触性运动史未系统获得；初始筛查限于单侧半球额叶皮质和海马，可能降低对早期病理的敏感性，尽管提示性病例进行了扩展评估。尽管如此，该研究受益于对大型神经病理确诊CJD队列的系统评估，使用当前CTE诊断标准，并采用独立于性别或运动暴露的无偏筛查方法；识别3例高级别CTE表明该方法有效检测临床相关病例。
研究结论部分翻译：本研究提供了对神经病理学确诊CJD队列中CTE的首次系统评估，并识别出3例共存的高分期CTE和CJD（1.4%）。这些病例也是西班牙首次报告的神经病理学确诊CTE诊断。三例均发生于有接触性运动史的男性前运动员，具有异质性临床和神经病理特征。这些发现强调在神经病学和神经病理学评估中系统记录重复性头部撞击暴露的重要性。CTE与CJD的共存提出可能存在重叠的神经退行性机制，值得进一步研究。
