肥胖与病态肥胖对冻融胚胎移植（FET）结局的影响：BMI≥40 kg/m2与活产率下降和流产率增加相关

《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》：Obesity and morbid obesity are associated with reductions in live birth rate and increased miscarriage rate after frozen embryo transfer

　　

目的：肥胖与体外受精（in vitro fertilization, IVF）不良结局相关，而关于体重指数（body mass index, BMI）≥40 kg/m²患者的数据有限。本研究评估BMI对冻融胚胎移植（frozen embryo transfer, FET）结局的影响。方法：一项2017—2024年回顾性队列研究，纳入889例患者的1,424个FET周期，按BMI分层：正常（18.5–24.9）、超重（25.0–29.9）、肥胖（30.0–39.9）、病态肥胖（≥40）。主要结局为每移植周期活产率（live birth rate, LBR）。次要结局包括临床宫内妊娠率（clinical intrauterine pregnancy rate, CIUPR）、流产率（miscarriage rate, MR）以及达到≥1次活产的比例。结局针对年龄、抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone, AMH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）、输卵管性不孕和种族进行调整。结果：随着BMI增加，所有移植周期的LBR下降（53.5%、52.8%、42.5%、30.8%，p<0.001），单次选择性整倍体移植（single elective euploid transfers, SEETs）亦下降（54.2%、57.8%、44.5%、32.3%，p<0.001）。CIUPR呈相同模式（所有移植：58.0%、59.5%、50.4%、39.7%；p<0.001；SEETs：58.6%、63.1%、51.0%、40.3%；p<0.001），达到至少一次活产的患者比例亦如此（72.9%、68.3%、65.8%、51.1%；p=0.020）。所有移植周期的MR随BMI显著增加（7.4%、11.2%、15.2%、22.6%，p<0.001），但SEETs中未达显著（7.5%、8.4%、12.8%、20.0%；p=0.169）。BMI每增加1个单位，活产几率降低3%（调整后比值比（adjusted odds ratio, aOR）0.969，95%置信区间（confidence interval, CI）0.951–0.987，p<0.001）。结论：FET后，包括SEETs，BMI增加与较低的LBR和CIUPR相关。所有FET中MR随BMI增加，SEETs中呈现相似但非显著的梯度。这强调了在咨询患者时考虑BMI的重要性，尤其是病态肥胖患者。

研究背景：在美国，育龄女性肥胖自20世纪90年代起显著增加，2017—2018年20—39岁女性中42.5%为肥胖，而1999—2000年为30.3%。肥胖与受孕及妊娠受损相关，机制涉及下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱、卵巢类固醇生成和卵泡发育受损、卵母细胞质量和子宫内膜容受性改变以及多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）加重。肥胖还与生育力下降、不孕和较低活产率相关，即使排卵女性亦然。母体肥胖与妊娠并发症和不良围产结局风险增加相关，包括妊娠期糖尿病、高血压疾病、剖宫产、流产、死产、先天异常和巨大儿。既有文献广泛支持肥胖对体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）结局的不良影响，降低活产率（live birth rate, LBR）和临床宫内妊娠率并增加妊娠丢失；但也存在冲突结果。减重常被推荐，但移植前减重对活产率的影响并不一致，2021年美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine, ASRM）承认肥胖是生殖结局的重要修饰因素，但指出减重改善活产率的证据不一致，建议个体化而非普遍采用基于BMI的限制。病态肥胖（BMI≥40 kg/m²）患者数据尤其稀少，因为多数美国生殖中心设置BMI cutoff将病态肥胖患者排除在取卵之外，主要原因为麻醉需求；取卵常在缺乏气管插管的门诊手术中心进行，而病态肥胖者功能残气量降低、氧耗增加、呼吸暂停时快速去饱和。因此，病态肥胖患者在IVF结局文献中系统性代表不足。该研究旨在探讨肥胖和病态肥胖对FET后IVF-ET结局的影响。

研究人员开展单中心回顾性队列研究，2017年1月至2024年12月，按BMI分为正常、超重、肥胖和病态肥胖，主要结局为LBR，次要结局包括临床宫内妊娠率（clinical intrauterine pregnancy rate, CIUPR）、流产率（miscarriage rate, MR）等，并调整年龄、AMH、FSH、PCOS、输卵管不孕和种族。结论为BMI增加与FET后LBR和CIUPR降低相关，包括单次选择性整倍体移植（single elective euploid transfers, SEETs）；MR在所有FET中随BMI增加，SEETs中相似但未显著。该研究强调咨询患者时考虑BMI的重要性，尤其病态肥胖患者，同时不支持单纯基于BMI限制治疗。

关键技术方法：该研究为单中心回顾性队列，样本队列来源为2017年1月至2024年12月单一机构FET周期，共889例患者1,424个FET周期，其中1,126个SEETs；数据主要来自医疗记录系统，并以SART CORS（Society for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcome Reporting System，辅助生殖技术临床结局报告系统）补充和验证。按BMI分为正常、超重、肥胖、病态肥胖。主要结局为LBR；次要结局包括生化妊娠率、CIUPR、MR、≥1次活产比例、平均每患者活产率及产科结局。统计采用卡方/Fisher精确检验、多变量二元logistic回归、协方差分析、方差分析/Tukey检验、Kruskal-Wallis检验、Holm校正、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线和Youden指数。

研究结果：
患者人口学与特征：最终纳入1,424个FET周期，来自889例患者；1,126个SEETs。正常组533周期/329患者，超重组422/281，肥胖组391/234，病态肥胖组78/45。年龄和AMH相似；孕次显著差异，超重组高于正常组；FSH显著差异，肥胖组最低。种族/族裔分布显著，White随BMI增加下降，Black/African American增加，Hispanic/Latino在超重组最多。移植胚胎数无差异。
每例患者不孕诊断：输卵管因素和PCOS分布显著；输卵管因素差异由正常与肥胖组对比驱动；PCOS随BMI增加更普遍，由肥胖与正常组对比驱动；男性因素、子宫内膜异位症、卵巢储备减退和子宫因素无显著差异。
按BMI分类的所有IVF-ET周期结局：LBR随BMI增加下降（53.5%、52.8%、42.5%、30.8%，p<0.001）；肥胖组和病态肥胖组活产几率低于正常组。植入率总体显著差异（71.7%、73.0%、65.2%、60.3%，p=0.034），超重组高于病态肥胖组。CIUPR下降（58.0%、59.5%、50.4%、39.7%，p<0.001），正常和超重组高于病态肥胖组，超重组高于肥胖组。MR随BMI增加（7.4%、11.2%、15.2%、22.6%，p=0.023）。达到≥1次活产比例下降（72.9%、68.3%、65.8%、51.1%，p=0.020），正常和超重组高于病态肥胖组。平均每患者活产率从正常组63.0%降至病态肥胖组44.1%（p=0.011）。
ROC分析：BMI单独logistic模型曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.551（95% CI 0.521–0.580）；Youden指数最佳切点为BMI 30.5 kg/m²，≤30.5 LBR为53.1%，>30.5 LBR为38.9%（p<0.001）。
多变量logistic回归：BMI每增加1单位，活产几率约降低3%（aOR 0.969，95% CI 0.951–0.987，p<0.001）；模型方程包含BMI、年龄、AMH、最大FSH、孕次、种族、PCOS和输卵管因素。
按BMI分类的所有单次选择性整倍体IVF-ET周期结局：1,126个SEETs。LBR下降（54.2%、57.8%、44.5%、32.3%，p<0.001）；正常和超重组高于病态肥胖组，超重组高于肥胖组。植入率总体显著（73.1%、77.5%、65.5%、61.3%，p=0.002），超重组高于肥胖和病态肥胖组。CIUPR显著（58.6%、63.1%、51.0%、40.3%，p<0.001），正常和超重组高于病态肥胖组。MR随BMI升高但未显著（7.5%、8.4%、12.8%、20.0%，p=0.169）。
按BMI分类的所有IVF-ET周期产科结局：早产率、剖宫产率和初产妇剖宫产率随BMI增加呈上升趋势，但未达统计学显著。

讨论总结：该研究显示BMI增加与IVF-FET后生殖结局进行性恶化相关。肥胖尤其病态肥胖者植入、临床宫内妊娠和活产率显著低于正常体重者；达到≥1次活产比例和平均每患者活产率随BMI增加下降。多变量分析显示BMI为活产独立负预测因子，每增加1单位活产几率约降低3%。ROC确定BMI 30.5 kg/m²为切点。SEETs中高BMI仍与较低植入、临床妊娠和活产相关，提示不利影响可能超出胚胎发育，涉及子宫内膜容受性、植入和早期妊娠维持。MR在所有FET中显著增加，SEETs中虽不显著，但病态肥胖组20.0%具临床重要性。该结果与既往meta分析一致。与Luke et al. 2011和Zheng et al. 2024方向一致，但本研究聚焦FET，明确病态肥胖队列并进行整倍体亚组分析。MR升高无论倍性提示流产机制独立于胚胎非整倍体。机制可能包括leptin信号改变、高瘦素血症、慢性低度炎症、游离脂肪酸毒性、晚期糖基化终产物激活NFκB、内质网应激、蜕膜化受损和滋养层侵袭抑制。产科结局虽不显著，但趋势与Kluge et al.和Dickey et al.一致。ASRM声明肥胖不应作为唯一拒绝治疗标准，无社会范围BMI阈值。ROC AUC 0.551表明BMI不是强单独分类指标，支持个体化咨询而非BMI决策规则。优势包括单中心、病态肥胖单独队列、FET和SEETs分析、连续BMI多变量回归；局限为病态肥胖队列较小，限制亚组统计功效。需进一步研究移植前体重优化是否改善结局。

研究结论翻译：BMI超过30与LBR进行性下降相关。研究人员的病态肥胖队列流产率为22.6%，并与临床宫内妊娠几率和研究期间达到至少一次活产的几率较低相关。由于既往文献表明正常体重至病态肥胖患者的整倍体胚胎获得率相当，取卵后的决策，包括胚胎移植时机，应针对个体患者定制，并依据现有文献和共享决策。