《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：CYP2D6-Guided Opioid Therapy for Chronic Pain: A Multi-Center Pragmatic Randomized Controlled Trial
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多种阿片类药物的镇痛效果依赖于CYP2D6介导的代谢转化为更具活性的阿片受体激动剂。CYP2D6活性受遗传变异及抑制CYP2D6的药物影响。研究人员开展了一项实用性、多中心、随机对照试验，以确定CYP2D6指导的阿片类药物处方能否改善慢性疼痛。研究对象为从初级
多种阿片类药物的镇痛效果依赖于CYP2D6介导的代谢转化为更具活性的阿片受体激动剂。CYP2D6活性受遗传变异及抑制CYP2D6的药物影响。研究人员开展了一项实用性、多中心、随机对照试验，以确定CYP2D6指导的阿片类药物处方能否改善慢性疼痛。研究对象为从初级保健或疼痛专科门诊招募的成年人，其慢性疼痛至少持续3个月，且正在接受或考虑使用曲马多、氢可酮或可待因治疗。受试者被随机分配至常规治疗组或CYP2D6指导组，后者接受CYP2D6药物基因组学检测。研究人员建议医疗专业人员避免为CYP2D6中间代谢者（IM）、慢代谢者（PM）或超快代谢者（UM，出于安全性考虑）开具曲马多、氢可酮或可待因，上述表型基于基因型或药物相互作用确定。主要结局为复合疼痛强度评分从基线至3个月的变化。在1048名入组受试者中，282名具有可干预的CYP2D6表型。在该群体中，与常规治疗组相比，CYP2D6指导组的建议并未改善复合疼痛强度评分从基线至3个月的变化（均值[SD] ?0.8 [2.4] vs. ?0.7 [2.3]），也未改善药物-基因一致性（26.8% vs. 27.1%）。在一项探索性分析中，治疗调整至与其CYP2D6表型一致的受试者疼痛评分显著改善。总之，将CYP2D6指导的阿片类药物治疗建议纳入常规临床实践并未足以改变处方行为，从而无法评估其对慢性疼痛控制的影响，提示电子健康记录（EHR）整合的CYP2D6指导不足以改变慢性疼痛的阿片类药物处方实践。
论文解读
一、研究背景与目的
慢性疼痛严重降低美国数百万患者的生活质量，每年造成超过7000亿美元的经济负担。约20%的美国成年人几乎每天或每天都经历疼痛。尽管阿片类药物存在依赖、过量使用和转移滥用等风险，仍被广泛用于慢性疼痛治疗。然而，患者对阿片类药物的临床反应存在显著的个体间差异，这种差异部分归因于肝脏细胞色素P450 2D6（CYP2D6）对曲马多、可待因、氢可酮和羟考酮的可变代谢——这些药物经CYP2D6代谢后转化为活性代谢物，其中部分代谢物对阿片受体的激动活性比母体化合物强达100倍。CYP2D6基因具有超过180种已知等位基因，可导致个体呈现正常代谢者（NM）、超快代谢者（UM）、中间代谢者（IM）或慢代谢者（PM）表型，其中IM和PM表型产生极少或无活性阿片代谢物，UM表型则产生增加且可能不安全的代谢物水平。此外，合并使用强效或中效CYP2D6抑制剂（包括多种常用抗抑郁药）可显著降低CYP2D6介导的代谢。由于慢性疼痛常与抑郁共病，许多患者同时服用抑制CYP2D6的抗抑郁药，进一步削弱阿片类药物的生物活化和疗效。
尽管已有指南支持利用CYP2D6检测指导阿片类药物选择，且前期实用性试验提示CYP2D6指导的慢性疼痛阿片治疗可改善疼痛控制，但这些指南在临床实践中很少被遵循。基于这一差距，研究人员开展了“抑郁与阿片类药物实用性药物基因组学试验（ADOPT PGx）”慢性疼痛子试验，旨在评估由基因分型和药物相互作用共同确定的CYP2D6表型状态在指导阿片类药物治疗中的价值，检验接受CYP2D6指导治疗的患者疼痛控制优于常规治疗组的假设。
二、研究设计与方法
ADOPT PGx慢性疼痛试验是“基因组学实践实施实用性试验网络（IGNITE）”框架下的一项大型多中心前瞻性实用性随机对照试验，注册号为NCT05966142。入组自2021年2月开始，随访于2024年5月结束。研究由杜克大学机构审查委员会（IRB）作为单一IRB批准，所有受试者签署书面知情同意。该试验受简化的研究器械豁免（IDE）监管，并设有独立数据与安全监查委员会。
研究共尝试联系6494名患者，最终入组1048名受试者，按1:1随机分配至CYP2D6指导组（527人）和常规治疗组（521人），随机化按入组中心和是否合并抑郁进行分层。CYP2D6指导组受试者的基因分型结果和代谢者状态解读即时返回给其医疗专业人员并录入电子健康记录（EHR）；常规治疗组则延迟至受试者完成6个月最终调查后才返回基因分型结果。CYP2D6基因分型由6家经临床实验室改进修正案（CLIA）和美国病理学家学会（CAP）认证的基因检测实验室完成。受试者依据CYP2D6活性评分（结合基因型和合并用药的CYP2D6抑制剂）被分类为PM、IM、NM或UM。其中PM和IM表型被定义为试验中的可干预表型，研究在10个中心中的8个将药物基因组学会诊意见（含CYP2D6活性评分及药物相互作用修正信息）纳入EHR，并在开具相关阿片类药物时通过计算机化临床决策支持（CDS）警报通知处方者。
主要结局为使用患者报告结局测量信息系统（PROMIS）疼痛强度量表v1.0-3a测量的复合疼痛强度评分从基线至3个月的变化，分析人群为改良意向性治疗（mITT）人群，即可成功完成基因分型且具有可干预CYP2D6表型的受试者（共282人）。次要结局包括疼痛程度、3个月时达到临床显著疼痛减轻（较基线降低30%）的受试者比例，以及药物-基因一致性。统计分析采用两样本t检验（主要分析）和协变量校正线性回归（敏感性分析），时间趋势分析采用线性混合效应模型。
三、研究结果
受试者入组与基线特征。 1048名入组受试者中，CYP2D6指导组136人和常规治疗组146人具有可干预的CYP2D6表型，构成mITT人群。受试者平均年龄约58岁，女性占75%，约半数自认为白人、三分之一为黑人。两组基线特征无显著差异，仅常规治疗组上肢疼痛比例高于CYP2D6指导组（34.8% vs. 20.6%）。疼痛部位以腰背部和下肢最为常见，最常见的疼痛诊断为肌肉骨骼疼痛、损伤/外伤和风湿性疾病。
CYP2D6表型与阿片类药物使用。 全部意向性治疗（ITT）人群中，NM占68.7%，PM占14.5%，IM占10.6%，UM占1.5%，两组间CYP2D6表型分布无差异。基线时强效和中等强度CYP2D6抑制剂的使用普遍但两组间无差异。mITT人群中，基线时81.2%的受试者正在使用一种或多种目标CYP2D6代谢阿片类药物（曲马多、氢可酮或可待因），曲马多和氢可酮为最常用药物。基线时药物-基因一致性率两组相似（CYP2D6指导组19.1% vs. 常规治疗组18.5%）；3个月时一致性率仍相似（26.8% vs. 27.1%），表明干预未影响药物-基因一致性。
疼痛评分。 基线复合疼痛强度评分（均值[SD]）在CYP2D6指导组和常规治疗组分别为10.7（2.1）和10.8（2.4），提示入组受试者具有中至重度疼痛。两组从基线至3个月的疼痛评分均略有下降（CYP2D6指导组?0.7[2.3] vs. 常规治疗组?0.8[2.4]），但组间差异无统计学意义（均值差0.16，95% CI ?0.42至0.74）。协变量校正分析（最小二乘均值差?0.03，95% CI ?0.6至0.5）和时间趋势分析均显示两组无差异。疼痛程度变化和临床显著疼痛减轻比例亦无组间差异。
事后探索性分析。 在合并两组数据的分析中，将基线不一致（药物与CYP2D6表型不匹配）且3个月时转为一致（药物与表型匹配）的受试者（n=28）与未改变药物的受试者进行比较。转为一致的受试者复合疼痛评分变化（?1.5[SD=3.0]）大于未改变者（一致至一致组?0.6[SD=2.3]，P=0.14；不一致至不一致组?0.6[SD=2.2]，P=0.13），但差异未达统计学显著。然而，在替代疼痛指标——数字疼痛评分上，转为一致组的变化（?1.3[SD=2.4]）显著大于一致组（?0.3[SD=1.9]，P=0.01）和不一致组（?0.1[SD=1.7]，P=0.007）。此外，基线复合疼痛评分在转为一致组（11.8[SD=2.6]）显著高于一致组（10.5[SD=2.2]，P=0.007）和不一致组（10.5[SD=2.1]，P=0.02），提示基线疼痛控制不佳可能促使了药物调整决策。
四、讨论与结论
本实用性干预试验检验了提供CYP2D6基因型和药物相互作用指导对慢性疼痛患者阿片类药物处方实践的影响。尽管研究团队付出了大量努力鼓励医疗专业人员遵循CYP2D6指导建议，干预对阿片类药物处方的实际影响微乎其微。鉴于干预未能改变处方行为，两组间疼痛控制无差异也就不足为奇。这一发现与此前其他实用性研究一致——Mosley等在癌痛患者中实施CYP2D6指导建议，尽管受试者对药物基因组学检测接受度高，但对阿片类药物处方影响甚微；Smith等的PGx-ACT试验在慢性疼痛患者中也仅对处方产生最小影响，但治疗调整至与CYP2D6表型一致的受试者疼痛评分有所改善，与本研究探索性分析结果一致。
然而，其他研究显示CYP2D6指导方法对慢性疼痛控制有显著效果。Smith等的初步研究观察到CYP2D6指导诊所的复合疼痛评分改善（?1.01）优于常规治疗（?0.40）；Agullo等发现接受CYP2D6指导（同时包含OPRM1和COMT基因分型结果）的慢性疼痛受试者在视觉模拟量表上的疼痛强度和疼痛缓解均有改善；Patel等显示药物基因组学检测使疼痛评分降低至少2分的受试者比例高于历史对照（56% vs. 30%）。此外，多项回顾性研究支持CYP2D6指导的阿片类药物处方对安全性和有效性的价值：All-of-Us队列中CYP2D6活性降低（因遗传或药物相互作用）且服用氢可酮、曲马多或可待因的受试者因疼痛就诊急诊的频率更高；利用EHR数据的研究发现中效或强效CYP2D6抑制剂与氢可酮、羟考酮、曲马多或可待因联用与显著更高的疼痛相关急诊就诊率相关。临床药物基因组学实施联盟（CPIC）在综述大量阿片类药物药代动力学和药效学对照研究后，也提供了支持CYP2D6代谢者状态对曲马多、氢可酮和可待因安全性和有效性重要性的指南。
研究人员分析了本试验未能成功改变处方的可能原因。近年来旨在减少阿片类药物暴露的政策可能增加了慢性疼痛试验的开展难度。研究入组期间正值COVID-19大流行，且许多试验所在州在规划阶段发生了阿片类药物处方限制法律的变化，可能影响入组和处方者及患者改变药物治疗的意愿。慢性疼痛患者常将阿片类药物视为疼痛管理的关键，因担心疼痛恶化或缺乏替代疼痛控制策略而抗拒改变。本研究中超过80%的受试者在入组时已在服用阿片类药物，而既往研究显示尽管疼痛程度高，许多患者对现有疼痛管理满意。长期阿片使用产生的耐受性，以及医患之间长期建立的信任关系和治疗惯性，也可能阻碍治疗方案的调整。因此，CYP2D6基因分型干预在阿片类药物治疗启动时实施可能更为有效。
本研究存在局限性：实用性设计允许医疗专业人员和受试者自行决定是否遵循建议，实际遵循率很低；大部分符合条件的患者无法联系或拒绝参与，且多数招募在COVID-19大流行期间完成，可能引入未知偏倚；未纳入影响阿片类药物反应的其他基因变异；未评估阿片类药物消耗量、使用模式或患者对阿片治疗的满意度；多数受试者已在接受阿片治疗，CYP2D6指导的获益可能在患者启动阿片治疗时更为显著；由于主要分析聚焦疼痛控制，UM未纳入可干预组。
结论：CYP2D6指导的阿片类药物治疗实施未产生足够的处方改变，因而无法评估其对慢性疼痛患者疼痛控制的影响。对建议的低依从性限制了对CYP2D6指导阿片类药物处方潜在临床获益的结果解读。鉴于患者和处方者对改变药物的抵触，CYP2D6基因分型可能在阿片类药物治疗启动时获益最大。
