《Immunological Reviews》：Oxidative Stress, Post-Translational Modifications, and Type 1 Diabetes Pathogenesis
1型糖尿病（T1D）是一种器官特异性自身免疫病，其破坏产生胰岛素的β细胞。胰岛素是调节血糖的重要激素，在从前胰岛素原（pre-proinsulin）加工为具有生物学活性的胰岛素过程中常发生翻译后修饰（PTMs）。胰岛素对于维持正常血糖稳态是必需的，但它也是T1D中自身反应性T细胞识别的自身抗原。细胞应激通路，包括由活性氧（ROS）合成增加和/或抗氧化功能伴随下降所介导的内质网（ER）应激和氧化应激，可进一步驱动T1D中多种自身抗原（包括胰岛素）的翻译后修饰。固有免疫来源的ROS生成是抵抗微生物感染所必需的前线防御，但ROS也可作为信号中间体以适当刺激T细胞应答。氧化应激诱导的翻译后修饰被认为通过产生新的新表位（neoepitopes）、引发表位扩展（epitope spreading）或增强自身抗原与抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）的相互作用，在T1D中触发自身反应性T细胞。利用当前技术，检测翻译后修饰蛋白仍具挑战性。在本综述中，研究人员将探讨ROS及其他翻译后修饰在T1D中的作用。研究人员还将讨论用于T1D患者的胰岛移植策略，包括用于β细胞替代的新型细胞来源以及移植后氧化应激的管理。
1 1型糖尿病（T1D）的遗传学
T1D是一种因免疫介导的直接破坏产胰岛素胰腺β细胞而导致慢性高血糖的自身免疫病。遗传因素包括高危HLA等位基因及胰岛素、CTLA4和蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN22等次要易感基因多态性。人类基因组中某些HLA II类位点集中于HLA-DQ和-DR，可赋予T1D易感性或保护性；其遗传学复杂，涉及数百个近端基因的不同连锁不平衡程度，并构成新生儿遗传风险筛查基础。胰岛素是主要自身抗原，CTLA4和PTPN22参与T细胞驱动自身免疫的免疫调节及抗原特异性T细胞受体下游激活。非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是自发性自身免疫T1D模型，具有遗传易感基因、T细胞识别的自身抗原、自身抗体预测生物标志物及免疫失调等与人类疾病的相似性，并已用于测试抗CD3等疾病修饰治疗，推动Teplizumab获批。
2 β细胞中的氧化应激、氧化还原失衡与ER应激
环境应激可影响β细胞内在因素并促进疾病。胰腺对氧化应激敏感，其中和ROS的抗氧化能力低于多数组织，β细胞中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化基因表达较低。β细胞因快速合成胰岛素以调节血糖而维持极高生物合成率，易受氧化应激影响，进而破坏线粒体稳态及其与ER的关键交互，损害动态葡萄糖感应，驱动选择性基因剪接并导致ER错误折叠蛋白清除失败。若应激持续，前胰岛素原等蛋白可蓄积，抗氧化、自噬清除受损细胞器及抗凋亡等细胞保护机制失败。自身免疫应答中固有免疫细胞快速合成ROS，在易感β细胞背景下进一步放大氧化还原失衡，导致β细胞功能障碍和存活下降。
3 未折叠蛋白反应（UPR）作为抗氧化应激的细胞保护机制
胞质生成蛋白进入ER进行折叠和修饰，以用于膜表达或分泌。ER平衡受扰时，未折叠蛋白反应（UPR）被激活以恢复稳态，包括三个ER跨膜应激感受蛋白及其下游信号，增加蛋白折叠能力、降低翻译起始和新肽折叠，并上调伴侣、氧化还原酶及质量控制蛋白表达所需转录因子。持续UPR失败则导致凋亡。肌醇需求酶1（IRE1）、双链RNA激活蛋白激酶样ER激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）并行激活UPR靶基因。ATF6感知未折叠蛋白蓄积后转运至高尔基体裂解，核靶向片段促进HSP70、HSP90及蛋白二硫键异构酶等ER驻留折叠相关蛋白激活。PERK感知ER应激后寡聚化并磷酸化eIF2α，抑制多数mRNA翻译；持续应激时促进eIF2α去磷酸化并触发凋亡。IRE1为双功能激酶/内切核糖核酸酶，剪接X-box结合蛋白1（XBP1）mRNA，生成调节脂质生物合成和ER稳态的活性转录因子。研究人员发现ATF6和XBP1在鼠与人类中缺陷，并证明以化学ER应激缓解剂靶向这些缺陷作为T1D治疗干预的可行性。
4 T1D患者β细胞中常见、自然发生的翻译后修饰（PTMs）
除代谢缺陷外，环境应激诱导ER钙释放并激活β细胞胞质酶，诱导特定PTMs。PTMs指蛋白骨架或氨基酸侧链共价键的断裂或生成，并非遗传编码，可动态改变蛋白性质。健康β细胞中，胰岛素原被蛋白酶切割为活性胰岛素和C肽，这是正常且必要的功能；该PTM失败导致二硫键连接的胰岛素原复合物聚集并在T1D患者中蓄积。以下总结T1D患者胰岛β细胞中检测到的一些常见PTMs。
4.1 脱酰胺化
脱酰胺化常为自发性非酶PTM，从天冬酰胺或谷氨酰胺侧链去除酰胺基，改变蛋白结构和电荷。该修饰与蛋白老化、神经退行性疾病和T1D等自身免疫病高度相关，多源于糖基化蛋白经ER相关蛋白降解质量控制通路去糖基化。胰岛素衍生表位脱酰胺可增强HLA结合，组织转谷氨酰胺酶可介导胰岛素原脱酰胺并增加InsB30-C13表位与T1D相关HLA-DQ8的结合亲和力。
4.2 瓜氨酸化
瓜氨酸化由肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）介导，将精氨酸酶促转化为非标准氨基酸瓜氨酸。应激下β细胞合成胞内钙，过度激活PAD2和PAD4，修饰葡萄糖激酶（GK）、谷氨酸脱羧酶65（GAD65）和78-kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78）等关键胰岛自身抗原。瓜氨酸化GK不仅成为T细胞自身免疫靶点，还丧失催化葡萄糖磷酸化能力，直接损害糖酵解和胰岛素分泌。
4.3 羰基化
羰基化指向有机或无机底物引入一氧化碳分子。脯氨酰-4-羟化酶β亚基（P4Hb），即蛋白二硫键异构酶（PDI），是T1D自身免疫早期高度易感羰基化的分子伴侣。羰基化后P4Hb失去正确折叠胰岛素原的能力，导致循环错误折叠胰岛素原增加、胰岛素原/胰岛素比异常及葡萄糖刺激胰岛素释放减少。修饰P4Hb和蓄积的错误折叠胰岛素原可作为新抗原触发自身反应性T细胞。
4.4 糖化
酶促糖基化是有助蛋白折叠和功能的受控过程，而糖化是过量血糖与蛋白、脂质或核酸结合的自发非酶反应。高摄入加工食品中的硝酸盐、亚硝酸盐和N-亚硝基化合物可触发慢性高血糖，加速糖化并产生不可逆的糖-蛋白键，即高级糖基化终产物（AGEs）。AGEs与胶原等结构蛋白交联并触发细胞损伤，促进T1D长期微血管和大血管病变及糖尿病肾病、视网膜病、神经病和心肌病。AGEs还可升高诱导型一氧化氮合酶（iNOS），加重胰岛炎症，减少ATP合成和胰岛素分泌。
4.5 氧化/二硫键形成
健康状态下硫醇基（-SH）与可逆二硫键（-S-S-）维持平衡，以稳定抗氧化防御、ER中胰岛素折叠和凋亡。T1D儿童和成人β细胞中该比例改变，倾向于硫原子间共价键和二硫键形成。成人患者高二硫键/天然硫醇比与C反应蛋白及慢性固有和适应性炎症反应相关。
4.6 次磺酰化
早期胰岛炎症产生的高ROS氧化特定半胱氨酸残基的硫醇基，形成次磺酸。与通常永久且破坏性的蛋白羰基化不同，次磺酰化是可逆的氧化还原传感开关，调节蛋白活性、细胞信号及氧化应激反应平衡。β细胞中长期氧化应激可导致过度次磺酰化，或使次磺酸不可逆氧化为亚磺酸或磺酸，损害氧化还原信号、引起蛋白错误折叠、损伤葡萄糖刺激胰岛素分泌，最终诱导β细胞衰竭。
4.7 磷酸化
蛋白磷酸化由激酶将磷酸基添加至丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸，是控制葡萄糖感应、胰岛素合成和分泌颗粒胞吐的重要可逆调节机制。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）的单核苷酸多态性与T1D发生相关，该基因编码的酪氨酸磷酸酶是T细胞受体信号转导负调节因子，并受磷酸化调节。突变PTPN22与NADPH氧化酶2（NOX2）复合体组分Ncf1相互作用，对驱动T1D的抗原呈递细胞诱导ROS至关重要。
4.8 O-GlcNAc糖基化
O-GlcNAc糖基化存在于细胞核、胞质和线粒体，调节β细胞功能、胰岛素生物合成和免疫应答。O-GlcNAc转移酶（OGT）将单个糖连接至靶蛋白丝氨酸/苏氨酸，O-GlcNAc酶（OGA）将其去除。该修饰作为营养传感器调节胰腺/十二指肠同源盒-1（PDX1）和胰岛素基因转录调节因子NeuroD1。T1D中血糖波动和代谢应激导致异常O-GlcNAc糖基化，损害葡萄糖耐量、降低胰岛素敏感性并触发β细胞凋亡。
4.9 乙酰化
乙酰转移酶将乙酰基添加至赖氨酸或氨基酸N端氨基，改变蛋白形状和电荷，直接影响染色质结构、基因表达和蛋白功能。维持适当乙酰化平衡对β细胞存活关键，过度乙酰化有时导致葡萄糖调节胰岛素分泌失败并增加细胞应激。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）去除乙酰基。在β细胞外，潜在致病性Th17和调节性T细胞（Tregs）分别在炎症细胞因子和免疫耐受基因位点受乙酰转移酶和HDACs异常表观调控，导致自身免疫攻击失控。HDAC抑制剂正在T1D研究中用于抑制T细胞炎症基因并允许β细胞再生。
4.10 泛素化
泛素化是将泛素分子共价连接至靶蛋白，决定其回收或降解命运。正常条件下，泛素化标记错误折叠或损伤蛋白供蛋白酶体降解，对维持胰岛素基因转录和分泌至关重要。糖尿病诱导氧化应激时，胞质中形成泛素-蛋白聚集体并通过自噬清除，提示自噬是T1D中另一β细胞保护过程。就炎症诱导自身反应T细胞激活而言，泛素化可改变修饰蛋白表位的蛋白酶体加工及MHC I类呈递，增强自身免疫性β细胞破坏。
4.11 棕榈酰化
棕榈酰化涉及脂肪酸棕榈酸可逆连接至膜相关蛋白特定半胱氨酸。该脂化使蛋白高度疏水，促进其紧密结合细胞膜、与脂筏结合并正确运输。S-棕榈酰化动态调节β细胞胰岛素合成、葡萄糖刺激胰岛素颗粒胞吐和免疫应答，是T1D疾病进展的关键检查点。棕榈酰化、棕榈酰转移酶和酰基蛋白硫酯酶失调可导致蛋白错误折叠、异常定位和胰岛素过度分泌。
4.12 SUMO化
SUMO化指将含97个氨基酸的小泛素样修饰蛋白（SUMO）肽通过异肽键添加至靶蛋白赖氨酸氨基。糖尿病应激下，该PTM对特定代谢酶（如GAPDH）活性重要，并对葡萄糖刺激胰岛素分泌起刹车作用。SUMO4的M55V单核苷酸多态性与T1D风险强相关，该突变损害SUMO4修饰IκBα的能力，导致NF-κB信号过度活跃和促炎细胞因子上调，驱动自身免疫性β细胞破坏。干扰素调节因子4（IRF4）SUMO化促进其稳定性并驱动保护性抗炎巨噬细胞极化，这些免疫细胞中SUMO化改变或减少可破坏能量稳态、加重β细胞氧化应激并增加T1D风险。
4.13 共价交联形成融合肽
融合肽在β细胞分泌颗粒中通过两个此前未连接肽的肽键形成。利用NOD小鼠模型，研究人员发现杂交胰岛素肽（HIPs），其为胰岛素原片段与嗜铬粒蛋白A（ChgA）和胰岛淀粉样多肽（IAPP）等其他β细胞颗粒蛋白序列的融合。研究人员用外周小鼠CD4 T细胞和人胰岛浸润T细胞在体外验证了这些新型HIPs。
5 化学污染物对β细胞氧化应激的贡献
T1D可由环境毒素暴露触发或加重。食品中硝酸盐、亚硝酸盐和N-亚硝基化合物摄入较高，以及因接触遗留工业或家用电气设备、食用在脂肪中生物蓄积这些毒素的鱼类导致的多氯联苯血清水平较高，均与风险增加相关。例如，常见家用化学品和工业溶剂三氯乙烯可诱导蛋白氧化，导致修饰、抗原性增加及T细胞免疫耐受的致病性破坏。
6 病毒感染对T1D和氧化还原信号的影响
肠道病毒是全球最常见人类病原体之一，也是T1D环境触发因素。单链RNA病毒柯萨奇病毒B（CVB）在T1D患者胰岛中可检测到，且感染与自身抗体血清转化时间相关，因而被认为可加速疾病发生。CVB靶向细胞表面柯萨奇和腺病毒受体，进入后通过Toll样受体3（TLR3）和固有病毒传感器黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）启动抗病毒信号，包括合成1型干扰素（如IFNα和IFNβ）。CVB可建立长期非细胞溶解感染，先于胰岛炎发生，并利用宿主细胞机器包括促进PTM的酶进行复制。例如CVB3通过泛素依赖性蛋白酶体降解cyclin D1破坏宿主细胞周期，并促进UPR的Xbp1/Ire1分支磷酸化，下调宿主ER应激感知。病毒持续可通过减少胰腺淋巴结APCs和/或下调MHC I类、上调程序性死亡配体1（PD-L1）及上调MHC II类等免疫调节通路实现。急性感染期病毒复制导致β细胞破坏并释放病毒和隔离胰岛抗原。部分病毒抗原显示自身抗原表位模拟，CVB感染T1D患者外周中针对这些自身抗原的T细胞应答和自身抗体均富集。促炎巨噬细胞吞噬感染和死亡β细胞并迁移至胰腺引流淋巴结。部分β细胞抗原如胰岛素原和GAD65在胰岛中经历氧化PTMs，使加工表位更高亲和结合MHC，通过表位扩展产生继发或隐蔽抗原，逃逸外周耐受并激活淋巴结中休眠自身反应T细胞。ROS如超氧化物、过氧化氢、过氧亚硝酸盐和羟自由基由线粒体呼吸泄漏的氧自由基与胞质酶反应产生。正常条件下ROS也是强效固有抗菌防御。NOX复合体主要由疾病早期驻留和浸润固有免疫细胞表达，是T1D发展中胰腺超氧化物的主要来源。慢性炎症加剧氧化剂产生，促进巨噬细胞和其他专业APCs分泌促炎细胞因子。NOX2来源超氧化物也影响抗病毒反应。缺乏功能性p47-phox蛋白的NOD.Ncf1
m1J小鼠感染CVB3后未较NOD小鼠加速T1D，提示NOX2来源超氧化物可影响TLR3和MDA5等抗病毒信号通路。CVB感染对T1D易感个体中PTM新抗原呈递、诱导的自身抗原特异性T反应功能表型及疾病演变的影响仍是研究不足领域。
7 T1D中PTMs的检测
PTMs鉴定和研究在细胞生物学中极为重要，但技术挑战很大。PTMs具有动态性，细胞按功能线索酶促添加或去除修饰；分析常需分离修饰和未修饰蛋白形式，且修饰可能高度异质、多位点或位点特异，并较罕见。胰岛是T1D自身免疫破坏主要靶点，理想样本来源为小鼠或尸体人供体胰腺胰岛，胰岛类器官和克隆β细胞系也可作为信息性底物。修饰蛋白分离常用修饰特异性单克隆抗体和免疫亲和技术，如抗K-ε-GG用于泛素化蛋白、抗AcK用于乙酰化蛋白、抗diglycine remnant用于SUMO化蛋白。磷酸化常需金属氧化物支持物TiO
2或固定金属离子富集及抗磷酸酪氨酸免疫亲和；糖肽通过凝集素亲和层析或分离极性/亲水底物的液相色谱捕获；S-亚硝基化蛋白用硫醇或生物素标签亲和树脂捕获；二硫键连接蛋白可用非还原裂解和体积排阻色谱富集。高分辨液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是灵敏分析富集修饰样本的常用方法，结合算法预测软件可定位PTM并预测功能影响。靶向检测中，平行反应监测（PRM）适用于低通量、高分辨复杂样本，多反应监测（MRM）适用于高通量临床采样；AQUA或SILAC可实现修饰蛋白绝对定量。整合蛋白质组学与转录组学、空间转录组学、代谢组学、脂质组学及机器学习和统计建模，可能促进诊断生物标志物发现和T1D中PTMs的人群预测建模。免疫肽组学通过抗体分离MHC-肽复合物、洗脱肽并用LC-MS/MS鉴定，提供蛋白加工和呈递的真实证据；体外验证糖尿病易感MHC等位基因背景下新抗原对T细胞的激活，可研究自身反应T细胞的致病表型。
8 胰岛素PTMs与T细胞耐受的丧失
作为免疫原性非自身抗原加工和呈递的PTM蛋白从未在胸腺中呈递给发育中的T细胞，因此原本应经中枢耐受清除的T细胞可在外周识别这些抗原。这些新抗原位于胰岛分泌颗粒中，也在专业APCs抗原加工时产生，并呈递给胰腺引流淋巴结中自身反应致糖尿病T细胞。高血糖和血中游离脂肪酸升高驱动T1D胰腺中固有和适应性免疫细胞产生ROS。糖酵解通量升高和ER钙释放增加以一氧化氮依赖方式抑制正确折叠胰岛素原分泌，并诱导自身反应T细胞成熟所需趋化因子和促炎细胞因子。近期两个学术团队将免疫肽组学检测流程与修饰肽鉴定定量技术结合用于T1D自身抗原鉴定。一个团队从体外刺激的尸体人胰岛中鉴定出28个新型MHC I类和II类结合自身抗原，并通过证明T1D患者CD4
+和CD8
+ T细胞体外刺激和扩增，验证了包括胰岛分子伴侣Secretogranin V（SCG5）及胰岛分泌颗粒蛋白Chromogranin A（CHGA）和Chromogranin B（CHGB）在内的天然和PTM表位。另一团队使用类似技术和样本，鉴定出T1D患者和动物模型中由氧化应激导致的胰岛素半胱氨酸至丝氨酸硫醇氧化PTM（INS C19S），并证明该新抗原由高危MHC II类人和小鼠等位基因HLA-DQ8和I-A
g7在胰腺引流淋巴结APCs上呈递，激活并扩增自身反应炎症CD4
+ T细胞以驱动疾病进展。β细胞PTMs虽可促进自身反应T细胞激活和外周耐受丧失，也对恢复β细胞质量和功能的治疗策略具有重要意义。
9 降低β细胞PTMs的胰岛移植策略
胰岛移植是恢复T1D患者正常血糖的实验性方法。1972年，Paul Lacy博士证明胰岛移植可治愈糖尿病小鼠，奠定胰岛移植生物学基础；数年内首例人胰腺胰岛移植开始；1980年Sutherland博士显示人胰岛移植成功；2000年Edmonton方案通过多供体胰岛移植和无类固醇免疫抑制使胰岛移植成为临床现实。历史上，胰岛移植受供体胰岛短缺、免疫抑制药物毒性和免疫介导移植物排斥限制。2023年，FDA批准Donislecel（商品名Lantidra），首个同种异体胰岛移植细胞疗法，使用尸体来源胰岛输注入受者门静脉；临床试验显示30例受者中20例在最后一次输注后1年无需胰岛素。人供体胰岛供应仍困难，异种移植和干细胞来源胰岛或β细胞是潜在来源。猪因基因工程进展及猪与人胰岛素相似性被视为理想来源；已产生缺乏αGal、Neu5Gc和SD
a异种碳水化合物的基因工程猪以预防异种移植排斥，封装也是策略，首个封装猪胰岛异种移植研究正在进行。干细胞来源胰岛移植也在临床试验中。首个干细胞来源T1D治疗Zimislecel正在III期试验，由Vertex Pharmaceuticals制造，来源于胚胎干细胞并经专门培养基多阶段诱导。I/II期试验显示12/12受者无严重低血糖事件，10/12在移植后1年无需外源胰岛素。Vertex计划2026年提交上市申请。诱导干细胞移植优势包括可能直接取自受者，以及通过细胞修饰增加移植物存活或防止免疫排斥。在诱导干细胞来源胰岛中过表达PD-L1可保护小鼠移植物免受自身免疫排斥；耗竭HLA I类和II类并过表达CD47的诱导干细胞在非人灵长类中可行、有功能并治愈糖尿病。该技术快速发展，预计诱导干细胞胰岛可能有双位数基因编辑以确保移植物存活。
10 移植后保护胰岛免受氧化应激的封装
胰岛移植显著改善无法正常调节血糖的T1D患者生活方式，但仍有重大障碍。除功能性供体胰岛不足外，还需延迟胰岛同种异体和自身免疫排斥。系统免疫抑制剂可延迟排斥，但也可负面影响移植后胰岛功能。固有免疫激活是胰岛移植物排斥早期步骤之一，包括补体、中性粒细胞和巨噬细胞激活；减少促炎固有免疫应答的策略已证明有效。氧化应激和ROS合成对移植物排斥有双重作用：ROS直接介导胰岛细胞损伤、功能丧失和存活下降，也作为刺激免疫细胞激活所需氧化还原敏感信号通路的关键信号分子。ROS产生在免疫和非免疫细胞刺激后数分钟内发生，早于早期促炎细胞因子合成。NF-κB、JAK/STAT和T细胞受体信号等通路含硫或芳香环氨基酸构成的氧化还原开关，可被氧化以影响磷酸化、磷酸酶、核转位和DNA结合。因此，靶向氧化应激和ROS合成成为抑制T1D和胰岛移植排斥中免疫介导炎症反应的潜在新策略。高效T细胞激活至少需三个信号：T细胞受体与结合肽的MHC相互作用（信号1）、与APCs的共刺激分子相互作用（信号2），以及ROS和促炎细胞因子合成（信号3）。缺乏生成NOX2来源超氧化物能力的小鼠中，抗原特异性T细胞不增殖或产生显著效应细胞因子。抑制ROS作为第三信号可影响免疫细胞调节的多个方面，并可能通过诱导 putative 自身抗原PTMs和自身反应T细胞旁观者激活而影响疾病。氧化PTMs可通过诱导表位扩展和增强MHC/HLA结合以增强TCR刺激，加剧自身反应T细胞应答。胰岛封装被视为保护移植胰岛免受免疫介导排斥的潜在方法，可为大封装或微封装；微封装因更高表面积体积比和营养运输便利而受青睐。一些封装材料正被开发以刺激移植物周围新生血管化，并嵌入药物局部释放；涂层材料可减少即时血液介导炎症反应，也可帮助减少胰岛移植氧化应激。研究人员创建了保护胰岛免受氧化应激和ROS损伤的封装材料，采用层层方法制备结合单宁酸与聚(N-乙烯基吡咯烷酮)（PVPON）的纳米薄涂层。单宁酸是橡树瘿中天然存在的抗氧化剂，易形成薄膜、纳米颗粒和水凝胶；PVPON是常用水溶性聚合物。PVPON/TA不影响胰岛功能并延迟移植物排斥，甚至可在无免疫抑制药物下减少排斥，并保护供体猪胰岛移植至鼠受者。基于PVPON化学特性，研究人员开发了含CTLA-4-Ig等额外免疫抑制剂的封装材料，并希望未来加入PD-L1以进一步延迟移植物破坏；在PVPON-单宁酸封装材料中加入CTLA-4-Ig可在无免疫抑制下增加移植物存活时间。一些研究人员发明装置储存和保护胰岛免受受者免疫反应。Encillin的封装细胞替代疗法（ENCRT）装置正在I期临床试验，是一种微封装形式，像“围绕胰岛的茶包”；中期报告积极，指出ENCRT可维持有活力胰岛、促进装置周围血管化并最小化纤维化。封装被认为可限制旁观者激活，可能阻断免疫细胞直接激活，但间接激活难以通过封装预防。胰岛素为51个氨基酸分子，必须能扩散通过封装材料以使胰岛移植正常发挥功能；TCR表位长8至25个氨基酸，因此将移植抗原隔离在封装胶囊内物理上困难。此外，封装屏障必须允许氧、葡萄糖和其他重要营养通过。虽然这对胰岛移植构成工程障碍，但脑、眼、睾丸和妊娠子宫等某些器官天然免疫豁免；该领域研究较少，可能受益于更多研究但存在挑战。尽管创建新胰岛移植技术面临挑战，当前胰岛移植处于激动时期：FDA已批准首个尸体来源胰岛移植，干细胞来源胰岛正在III期试验，封装具有改善移植物存活潜力，异种移植技术正在临床试验，免疫治疗和生物药物快速进展提供更安全有效免疫抑制剂，预计不久将出现治愈T1D的突破。
11 结论
总之，氧化应激和氧化还原依赖炎症对翻译后修饰自身抗原出现及自身免疫加重的影响是重要研究方向。进一步理解氧化应激如何影响自身免疫糖尿病，可增进基础科学认识，并推动致力于减轻不断增长T1D患者疾病负担的临床医生开发新型转化治疗。随着技术演进，检测、减轻影响并以治疗方式靶向这些蛋白修饰以改善移植存活和治疗疗效的策略正在稳步改进，这令人充满希望。
