Elp1 是髓系分化和脑细胞回补所必需的

《Nature》：Elp1 is required for myeloid differentiation and brain repopulation

　　

摘要

造血干细胞和前体细胞（HSPC）移植介导的小胶质细胞替换——即利用供体来源的髓系细胞重建中枢神经系统小胶质细胞龛位——代表了一种颇具前景的脑细胞治疗策略^{1,2,3,4,5,6,7}。然而，大脑中HSPC来源的髓系谱系定向分化的细胞内分子调节因子仍很大程度上未被阐明。这在一定程度上是由于原代HSPC数量稀少，使得大规模遗传学功能研究难以实施。本文探讨了原代培养HSPC（cHSPCs）的离体扩增是否能够实现对造血分化的无偏倚遗传学筛查。我们证实，cHSPCs可被遗传学修饰并易于分化为髓系细胞，且在移植后能够重新占据大脑中的小胶质细胞龛位。此外，原代新生儿星形胶质细胞含有强烈的信号，能够在体外诱导cHSPCs向髓系方向分化。为了鉴定调控胶质细胞诱导髓系分化的基因，我们成功筛选了约20,000个遗传扰动，并表征了参与细胞信号传导、细胞周期、线粒体功能和蛋白质翻译调控的基因。其中，延长因子乙酰转移酶复合物亚基1（Elp1）可抑制髓系定向分化期间的未折叠蛋白反应，对于髓系细胞的生成至关重要，但对髓系细胞的维持则非必需。本工作建立了一个研究脑髓系生物学分子机制的平台。