利用化学诱导产生的全能干细胞来模拟小鼠胚胎发生过程

《Nature》：Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells

　　

摘要

从单一的、经过诱导的非生殖细胞类型（类似于全能性胚泡细胞）出发，忠实再现胚胎发生过程，仍然是发育生物学和合成生物学领域面临的一个重大挑战^{Sozen, B. 小鼠干细胞自组织成具有扩展潜能的囊胚样结构。Dev. Cell 51, 698–712 (2019。[7]Zhang, P. 从被剪接体抑制的小鼠全能胚泡样细胞中高效生成囊胚样结构。Sci. China Life Sci. 66, 423–435 (2023。[8]Peng, B. 从小鼠受精基因组激活到着床后，用类全能胚泡样细胞模拟胚胎发生过程。Cell Stem Cell 32, 391–408 (2025。[10]Ren, Y. 一种基于类全能细胞的连续胚胎模型，可重现从小鼠受精基因组激活到原肠胚形成的整个胚胎发育过程。Nat. Cell Biol. 27, 1993–2006 (2025。[11]Li, H. 通过化学诱导的胚胎起源细胞实现小鼠胚胎发生的完整模型，包括器官形成过程。Cell 188, 5912–5930 (2025。[12]Yilmaz, A. 仅使用原始胚胎干细胞和诱导多能干细胞（iPSCs）无转基因地生成小鼠原肠胚后的完整胚胎模型。Cell Stem Cell 32, 1545–1562 (2025。[13]Liu, K. 通过双向多能干细胞模拟原肠胚后的发育过程。Cell Res. 35, 954–969 (2025。[14"}. 在此，我们建立了条件，使得仅从化学诱导的类全能干细胞（ciTotiSCs）开始，能够在外部环境（体外）持续发育出小鼠胚胎模型（EMs），这些模型涵盖了着床前的胚盘、囊胚以及原肠胚后的各个阶段，并具有胚胎和胚外组成部分。这些ciTotiSCs能够自组织成在形态和细胞谱系分离方面都与天然囊胚高度相似的囊胚样结构。由此产生的ciTotiSC衍生的EMs（ciToti-EMs）成功经历了关键的发育阶段，包括原肠胚形成、胚胎轴的形成、造血过程以及早期器官生成，其发育状况与胚胎第8.5天（E8.5）的天然胚胎（NEs）非常相似。此外，长期培养还使得ciToti-EMs发育出具有功能性的心脏组织，其功能与E10.5阶段的NEs相当。这些发现证明了单一诱导细胞类型（ciTotiSCs）能够自主再现小鼠早期胚胎发生的全部过程。我们的ciToti-EM系统为研究哺乳动物胚胎发育提供了强有力的模型，并为从非生殖细胞创建多细胞生物体开辟了新的途径。