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星形细胞瘤（astrocytoma）与少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma）均为异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤（IDH-mutant glioma），最常见于50岁以下成人，且对治疗反应不一。为理解疾病进展的遗传驱动机制，研究人员通过全基因
星形细胞瘤（astrocytoma）与少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma）均为异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤（IDH-mutant glioma），最常见于50岁以下成人，且对治疗反应不一。为理解疾病进展的遗传驱动机制，研究人员通过全基因组测序（WGS）与全外显子测序（WXS）对183例IDH突变型胶质瘤患者的纵向肿瘤标本进行表征；样本来自胶质瘤纵向分析联盟（GLASS Consortium）。多数原发手术标本按组织学归为2级（星形细胞瘤73%，少突胶质细胞瘤93%）。研究人员验证了已知进展标志物，包括超突变以及CDKN2A或CDKN2B纯合缺失（统称CDKN2A/B）。研究人员发现可区分两类肿瘤演化轨迹的遗传改变：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）与NOTCH1突变在复发少突胶质细胞瘤中新出现，且与肿瘤突变负荷升高相关；复发星形细胞瘤则获得局灶癌基因扩增与CDKN2A/B纯合缺失，并伴随染色体失衡增加，汇聚于染色体不稳定标志如染色体碎裂（chromothripsis）和全基因组加倍（WGD）。两类肿瘤中，获得性改变、全基因组变化与患者更差结局趋同，提示治疗耐药克隆被选择。替莫唑胺治疗与SBS11和SBS119突变特征相关，放疗相关ID8特征在星形细胞瘤中特异性增加。该研究表明两类肿瘤以不同方式适应进展与治疗选择压力，提示其对治疗诱导DNA损伤的反应不同。
研究背景方面，IDH突变型胶质瘤是50岁以下成人最常见的原发性恶性脑肿瘤之一，按2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类分为IDH突变型少突胶质细胞瘤与IDH突变型星形细胞瘤；前者具1p/19q共缺失与TERT启动子突变，后者缺乏1p/19q共缺失并常伴TP53与ATRX突变。标准治疗包括手术减瘤、烷化剂化疗与电离辐射，但几乎所有肿瘤最终复发并耐药，造成显著的寿命损失。既往研究已报道烷化剂诱导超突变、放疗相关CDKN2A/B纯合缺失等分子反应，但不同IDH突变胶质瘤类型是否具有类型特异的治疗相关分子响应仍不清楚。为回答该问题，研究人员利用GLASS联盟多国、多机构纵向队列，系统比较两类肿瘤在进展与治疗压力下的基因组演化。
主要关键技术方法方面，研究人员整合21个机构的纵向临床注释与分子数据，最终纳入183例患者的前后两次肿瘤样本，采用全基因组测序（WGS）与全外显子测序（WXS）生成突变与拷贝数图谱；使用dNdScv鉴定驱动基因，GISTIC识别局灶拷贝数改变，Sequenza与PyClone-VI进行等位基因特异性拷贝数和克隆结构分析，并基于COSMIC/Signal框架重构单碱基替换（SBS）、双碱基替换（DBS）、插入缺失（ID）突变特征，同时评估全基因组加倍、染色体碎裂、kataegis等染色体不稳定标志。
研究结果部分，在临床特征与时间线中，研究人员描述GLASS队列来自五大洲21个机构，经质控保留183例IDH突变胶质瘤患者，其中94例星形细胞瘤、89例少突胶质细胞瘤；多数原发肿瘤为2级，随访时间长于TCGA等历史队列，74%患者接受烷化剂化疗，68%至69%接受放疗，为纵向演化分析提供高注释度基础。
在分歧的基因组驱动事件中，研究人员通过dNdScv与GISTIC分析发现，少突胶质细胞瘤初发富集CIC与FUBP1突变，复发非超突变样本中新增NOTCH1、PIK3CA、PIK3R1等单核苷酸驱动事件且多为克隆性；星形细胞瘤初发富集TP53与ATRX突变，复发时显著获得CCND2、CDK4、CDK6、EGFR、MYC、MYCN、MET、PDGFRA、PTPRZ1等局灶癌基因扩增及CDKN2A/B纯合缺失。结论为少突胶质细胞瘤通过sSNV进展，星形细胞瘤通过CNA进展。
在驱动事件的预后相关性中，研究人员通过生存分析发现，超突变、CDKN2A/B纯合缺失、局灶癌基因扩增均关联星形细胞瘤更差术后复发生存；非超突变星形细胞瘤中，局灶癌基因扩增和/或CDKN2A/B纯合缺失患者中位术后复发生存仅1.5年，显著短于无此类事件者5.3年；少突胶质细胞瘤中PI3K与NOTCH1突变在GLASS内未明显分层生存，但在AACR GENIE外部队列中与更差总生存相关。
在突变过程塑造胶质瘤基因组中，研究人员比较治疗前共有突变与类型特异签名，发现少突胶质细胞瘤独有SBS107、ID5等，星形细胞瘤独有SBS97、SBS37、SBS101、ID3、ID23等；年龄相关时钟样SBS1、ID1、ID2及CNS特有SBS120在两型中均可见，说明两型在起始、DNA损伤修复与克隆选择机制上存在内在差异。
在治疗相关突变特征中，研究人员分析治疗前后WGS，发现替莫唑胺相关SBS11在两种肿瘤中均可出现，SBS119在非超突变替莫唑胺治疗肿瘤中富集且与治疗周期数正相关；ID8在放疗后星形细胞瘤中显著升高，高ID8比例关联两型更差术后复发生存，表明放疗增强ID8克隆选择而非单纯增加形成。
在星形细胞瘤染色体不稳定性增加中，研究人员通过FGA、WGD、染色体碎裂与kataegis分析发现，少突胶质细胞瘤除1p/19q共缺失外臂级改变少，星形细胞瘤染色体臂改变更多；复发时星形细胞瘤FGA显著升高，WGD由7%升至20%，染色体碎裂与kataegis频率均高于少突胶质细胞瘤，且染色体碎裂与既往放疗在星形细胞瘤中显著相关，说明染色体不稳定是星形细胞瘤进展的核心机制。
讨论与结论翻译部分，研究人员指出，IDH突变少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤造成不成比例的寿命损失，尽管vorasidenib与放化疗可延寿，肿瘤仍会进展耐药。GLASS研究整合多国WGS/WXS与详细临床注释，显示两型演化轨迹分化：少突胶质细胞瘤经驱动基因sSNV进展，星形细胞瘤经局灶CNA激活癌基因并失活抑癌基因，同时伴FGA、WGD、染色体碎裂等染色体不稳定增加。非超突变星形细胞瘤中获得至少一种癌基因局灶扩增提示不良预后，可作为补充预后标志。两型耐药机制反映早期类型特异演化，TP53与ATRX缺陷使星形细胞瘤更易染色体重排，1p/19q共缺失与完整p53/ATRX通路则构成少突胶质细胞瘤不同基因组背景。结论为：oligodendrogliomas and astrocytomas adapt to the selective pressures of tumour progression and treatment in distinct ways, suggesting that oligodendrogliomas and astrocytomas differ in their responses to treatment-induced DNA damage，即少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤以不同方式适应肿瘤进展与治疗的选择压力，提示两型对治疗诱导DNA损伤的反应不同。
