人工智能驱动人类棕色脂肪临床表型解析：从大规模18F-FDG PET–CT关联到氯沙坦经PPARγ激活产热

《Nature》：Artificial intelligence-enabled clinical phenotyping of human brown fat

　　

脂肪组织（adipose tissue）在全身能量平衡以及肥胖及其后遗症的发病机制中具有核心作用。与白色脂肪组织（WAT，white adipose tissue）相反，棕色脂肪组织（BAT，brown adipose tissue）消耗能量以产热。人体中可检测到的BAT与心血管代谢疾病（cardiometabolic diseases）患病率降低相关。然而，与BAT相关的完整健康状态谱仍未知，且缺乏在人体中定量BAT活性的高通量方法。在此，研究人员利用大数据和人工智能（AI，artificial intelligence），在一个来自大型癌症中心的101,243例患者队列中系统界定BAT的临床影响。研究人员的无偏分析显示，在所有诊断中，心血管疾病和精神疾病在具有BAT的人群中患病率较低。使用机器学习（machine learning）方法，研究人员对约8,700例患者的BAT活性进行了半自动定量，并证明较高的BAT活性，尤其是在腋窝脂肪库（axillary depot），与较低的心血管代谢疾病优势比（odds）以及更健康的白色脂肪分布相关。具有BAT的人群还表现出更有利的血糖参数、血脂谱、炎症标志物和超声心动图指标。药物使用分析显示，血管紧张素受体阻滞剂（ARB，angiotensin receptor blocker）使用与BAT存在呈正相关。作为概念验证（proof of concept），研究人员证明ARB氯沙坦（losartan）增加了棕色脂肪细胞活性和全身能量消耗。总之，研究人员利用AI和大数据的研究识别了与BAT相关的新临床表型，并为药物重定位（drug repurposing）以在人类中激活该组织提供了平台。

该论文发表于《Nature》，围绕人类棕色脂肪组织（BAT，brown adipose tissue，一种以产热方式耗能的脂肪）的临床表型开展研究。肥胖是2型糖尿病（T2D，type 2 diabetes）、高血压和心血管疾病的重要风险因素，脂肪组织功能障碍是肥胖的标志之一。白色脂肪组织（WAT，white adipose tissue）以甘油三酯形式储存能量，内脏肥胖与代谢不健康型肥胖相关；而BAT通过产热耗散能量，动物模型中激活BAT可抵抗肥胖和代谢疾病。成人具有可诱导的BAT，既往冷暴露或β肾上腺素能激动剂研究虽可激活BAT并改善糖稳态，但副作用和样本量限制其临床影响。研究人员先前报道的最大BAT队列显示，临床¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG，¹⁸F-fluorodeoxyglucose）正电子发射断层扫描–计算机断层扫描（PET–CT，positron emission tomography–computed tomography）中BAT存在与心血管代谢疾病患病率降低相关，但既往分析基于BAT有无而非定量代谢活性，且BAT解剖脂肪库是否独特影响健康、BAT对其他器官系统的影响、以及可促进BAT活性的药物均不清楚。为此，研究人员扩展队列至超过100,000例患者，进行无偏全诊断分析，利用人工智能半自动定量总BAT和脂肪库特异性BAT代谢活性，并结合药物使用分析，验证氯沙坦（losartan）为棕色脂肪细胞激活剂。

关键技术与方法概述：该研究为回顾性病例对照研究，队列来源于Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)的临床¹⁸F-FDG PET–CT扫描，合并既往Established BAT Cohort（2009—2018）与新Extension BAT Cohort（2018—2024）形成Expanded BAT Cohort，共101,243例患者，其中BAT阳性（BAT+）8,897例、BAT阴性（BAT?）92,346例；采用倾向评分匹配（PSM，propensity score matching）按年龄、性别、体重指数（BMI，body mass index）和环境温度匹配，得到26,302例研究队列（BAT+ 8,897例，BAT? 17,405例）。从电子病历提取国际疾病分类（ICD，International Classification of Diseases）诊断码、实验室检查、超声心动图、双能X线吸收法（DEXA）及索引扫描前1个月家庭药物。采用TriDFusion (3DF)与nnU-net半自动分割PET/CT，定量总及六个脂肪库BAT代谢活性（平均标准化摄取值（SUV，standardized uptake value）×BAT体积mL）以及皮下脂肪组织（SAT，subcutaneous adipose tissue）和内脏脂肪组织（VAT，visceral adipose tissue）面积。统计分析包括多变量logistic回归、线性回归、过表达分析和错误发现率（FDR）校正。体外采用棕色脂肪细胞、PPARγ荧光素酶报告和At1r敲低；体内采用小鼠氯沙坦处理、间接测热法、FLIR热成像和冷暴露实验。

研究结果如下。

BAT与全部诊断的关联：研究人员在PSM队列中提取ICD诊断码并进行无偏分析。511个诊断码中104个初筛与BAT显著相关；多变量校正后98个显著，其中92个在BAT+组患病率较低。过表达分析显示心血管和精神科诊断显著富集。患病率降低最显著者包括T2D（OR 0.42；95% CI 0.35–0.50；P<0.001）和慢性缺血性心脏病（OR 0.53；95% CI 0.44–0.62；P<0.001），其他包括脂蛋白代谢障碍、原发性高血压、呼吸衰竭、腹水、焦虑障碍、抑郁发作和睡眠障碍。BAT+组患病率较高的诊断中，六个有五个为皮肤诊断；骨质疏松呈较高趋势但校正后未达统计学显著。

人工智能驱动的BAT活性与临床关联：研究人员使用3DF对8,709例BAT+患者半自动定量BAT活性。六个BAT脂肪库中，锁骨上脂肪库患病率和活性最高；总BAT代谢活性与年龄负相关，女性较高。按三分位分层并以BAT?组为参考，较高的总BAT代谢活性与T2D、心房颤动和/或心房扑动、冠状动脉疾病（CAD，coronary artery disease）以及充血性心力衰竭（CHF，congestive heart failure）患病率逐步降低相关。脂肪库分析显示，锁骨上BAT活性升高与T2D和CAD降低呈剂量依赖相关；腋窝BAT活性升高与所查询的全部心血管代谢疾病降低相关，并与高血压逐步降低相关。在BAT+组内部以最低三分位为参考，亦观察到类似趋势。BAT活性还与更健康的WAT分布相关：总BAT活性与SAT面积正相关、与VAT面积负相关、与SAT/VAT比值正相关；腋窝BAT与VAT面积负相关及SAT/VAT比值正相关最强。

BAT活性与诊断性检查：研究人员提取实验室和影像数据。BAT+患者血糖、糖化血红蛋白（HbA_1c，haemoglobin A_1c）、甘油三酯和甘油三酯–葡萄糖指数较低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较高；总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较高，但残余胆固醇较低；脑钠肽（BNP，brain natriuretic peptide）较低。连续BAT代谢活性与血糖、HbA_1c、收缩压、平均动脉压和BNP负相关。超声心动图显示，BAT+患者左心室质量指数、左心室后壁舒张期厚度（LVPWD）、相对壁厚、肺动脉收缩压（PASP）和 mitral valve E/e’ 比较低，而射血分数、左心房容积指数和E/A比无变化；BAT活性与PASP、LVPWD、相对壁厚和E/e’负相关，与E/A正相关。BAT+患者转氨酶、碱性磷酸酶、中性粒细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板和红细胞沉降率较低，白蛋白较高，FIB-4风险评分较高比例较低；C反应蛋白呈较低趋势。肾功能和甲状腺功能无变化。骨密度方面，BAT+患者椎体T评分较低，股骨颈T评分无变化。

BAT的药理学调节因子：研究人员分析索引扫描前1个月的家庭药物。共评估125种药物，39种与BAT状态显著相关。已知BAT负性调节剂中，β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol，OR 0.42；95% CI 0.27–0.64；P<0.001）和普萘洛尔（propranolol，OR 0.38；95% CI 0.20–0.74；P=0.02）与BAT存在负相关；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、艾司西酞普兰和舍曲林亦负相关，控制精神科诊断后仍负相关。BAT正性调节剂中，地塞米松（dexamethasone，OR 1.22；95% CI 1.10–1.36；P=0.001）正相关；米拉贝隆（mirabegron）呈正相关趋势。正相关药物还包括来曲唑、亮丙瑞林、氢氯噻嗪、氨氯地平、氯沙坦、奥希替尼和来那度胺。聚焦ARB后，氯沙坦（OR 1.36；95% CI 1.13–1.63；P=0.006）和缬沙坦（OR 1.52；95% CI 1.14–2.02；P=0.02）与BAT+显著正相关，厄贝沙坦呈非显著同向趋势。

氯沙坦通过PPARγ增强BAT活性：作为概念验证，研究人员检测氯沙坦对分化棕色脂肪细胞的作用。50 μM和100 μM氯沙坦增加Ucp1 RNA水平，50 μM氯沙坦诱导的Ucp1增加与去甲肾上腺素（NE，noradrenaline）相当，且与NE共处理产生协同效应；氯沙坦还增加Pgc1a、Elovl3和Cidea等产热基因，并在富集米色脂肪祖细胞的皮下脂肪细胞中观察到类似效应。氯沙坦增加UCP1蛋白，并增加NE依赖性非偶联呼吸。血管紧张素II降低Ucp1表达，氯沙坦可挽救并进一步增加Ucp1；无AT₁R亲和力的氯沙坦代谢物EXP3179而非活性代谢物EXP3174增加Ucp1；敲低At1r后氯沙坦仍增加Ucp1。机制上，氯沙坦和EXP3179增加经典PPARγ靶基因aP2，并在荧光素酶报告系统中增加PPARγ转录活性；PPARγ抑制剂GW9662显著减弱氯沙坦和EXP3179诱导的Ucp1增加。体内实验中，野生型小鼠经氯沙坦处理2周后，BAT中Ucp1及其他产热基因表达增加，脂肪生成基因无显著变化；热中性适应后急性给予β₃激动剂CL-316,243，氯沙坦处理小鼠BAT产热更高。间接测热法显示，氯沙坦处理小鼠在室温和4°C冷暴露下均表现出能量消耗、O₂消耗和CO₂产生增加，呼吸交换率、活动、摄食、体重、脂肪量和瘦体重无变化；冷暴露后BAT Ucp1增加，棕色脂肪细胞脂滴更小。结论为氯沙坦通过PPARγ依赖机制增强BAT活化并增加全身能量消耗。

讨论部分总结：该研究是迄今最大规模的人类BAT临床表型研究，验证了BAT与心血管疾病的强关联，并发现其与精神疾病的新关联；AI定量方法表明BAT活性程度与心血管代谢健康及更健康脂肪分布相关；药物分析发现ARB使用与BAT存在正相关，体外和体内概念验证证明氯沙坦激活棕色脂肪细胞并促进全身能量消耗，提示该系统方法可用于识别可重定位以激活BAT的药物。研究局限性包括回顾性设计、PET–CT未预先冷暴露可能低估BAT、癌症中心便利队列可能受肿瘤类型或治疗影响，以及仍缺乏可靠BAT生物标志物或非侵入性检测。

研究结论翻译：总之，研究人员通过大数据和基于人工智能的分析描述了BAT与临床结局之间的新关联。该研究的系统方法为这一领域提供了资源，并可扩展用于研究其他BAT调节因子，例如遗传学。最后，研究人员的概念验证研究证明，氯沙坦通过PPARγ依赖机制激活棕色脂肪细胞，提出该药物可能被重定位用于在人类中激活BAT。