选择性自噬通路在衰老与神经退行性疾病中的作用：线粒体自噬与核自噬的新兴角色

《The FEBS Journal》：Selective autophagy pathways in ageing and neurodegeneration: Emerging roles for mitophagy and nucleophagy

　　

衰老的特征是分子和细胞损伤的逐渐积累，由遗传和非遗传因素共同驱动，最终导致功能衰退和疾病风险增加。汇聚的证据表明，影响衰老的许多机制与生物体应对内源性和外源性应激的能力密切相关。决定这种能力的关键因素是协调整个生命过程中应激反应的分子通路。其中，一般性自噬和货物特异性自噬已成为细胞和全身适应应激的重要组成部分。本综述聚焦于线粒体自噬（mitophagy）（一种靶向线粒体的选择性自噬形式）和核自噬（nucleophagy）（即对核物质的选择性自噬回收）。这些过程有助于保护两个对细胞长期存活和功能至关重要的细胞器的完整性。此类稳态机制在长寿神经元中至关重要，它们在衰老过程中介导损伤清除，以预防神经退行性变。研究人员进一步讨论了这些自噬通路的扰动如何可能促成衰老和神经退行性疾病。最后，研究人员概述了该领域关键未解决的问题和未来挑战，包括线粒体自噬与核自噬之间功能性联系的尚未充分探索的可能性，并将其确定为未来研究的重要方向。

主体内容总结

引言

衰老由分子和细胞损伤随时间的逐步累积驱动，这一过程受进化保守的遗传通路和生化过程调控，同时也受到饮食干预等非遗传因素的显著影响。维持、修复和更新通路的有限能力是衰老的关键特征，而自噬在其中发挥核心作用。自噬是一种保守的溶酶体依赖性降解途径，用于清除受损或功能障碍的细胞器、蛋白质聚集体及胞内病原体。除大量降解胞质蛋白和大分子复合物外，自噬还能选择性地靶向多余和受损的细胞器，包括线粒体、过氧化物酶体和细胞核。这些选择性自噬形式分别被称为线粒体自噬、过氧化物酶体自噬、核自噬、脂自噬和异源自噬，对于抵御与衰老相关的细胞损伤至关重要。尽管存在调节机制，但自噬活性通常会随年龄增长而下降，自噬受损常与加速衰老和多种年龄相关疾病相关联。近年来，线粒体自噬和核自噬因其在维持线粒体和核完整性方面的重要作用而备受关注。线粒体和细胞核通过双向信号通路进行广泛通讯，以协调细胞对应激的反应，但这些细胞器的选择性自噬通路是否同样被协调在很大程度上仍未知。

衰老与神经退行性疾病背景下的线粒体自噬通路

除了作为生物能和生物合成细胞器的既定作用外，线粒体还充当真核细胞中的信号枢纽，参与活性氧（ROS）产生、凋亡、Ca²⁺信号调节、先天免疫和脂肪酸代谢等过程。维持健康的线粒体群体对细胞和机体稳态至关重要。线粒体自噬是一种关键的线粒体质量控制机制，其效率和在衰老过程中的调节似乎具有情境依赖性，尤其在神经元和心肌细胞等终末分化细胞中尤为重要。这些通路大致分为泛素（Ub）依赖性和受体介导的通路。最典型的泛素依赖性线粒体自噬通路是PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）-Parkin通路。在生理条件下，PINK1前体通过线粒体外膜（OMM）转位酶（TOM）复合体靶向线粒体，随后经线粒体内膜（IMM）蛋白酶PARL切割后被逆向转运至胞质并降解。在线粒体去极化时，PINK1的导入和加工受阻，导致全长PINK1在OMM上稳定积累，进而磷酸化泛素和Parkin，激活Parkin的E3泛素连接酶活性，从而放大线粒体表面的磷酸化泛素信号，招募自噬受体和下游自噬机器。此外，还存在独立于PINK1/Parkin的替代通路，包括涉及BNIP3、NIX/BNIP3L、FUNDC1和AMBRA1等OMM蛋白的受体介导通路。值得注意的是，基础水平的线粒体自噬在生理条件下发生，对维持线粒体稳态和保护免受细胞衰老至关重要。一种称为“碎片式线粒体自噬”的特殊形式可选择性地移除单个线粒体蛋白或片段，而非整个细胞器。总之，高效的线粒体自噬可保持细胞器质量监控和细胞稳态，而与年龄相关的线粒体自噬受损则促进线粒体功能障碍，并促成多种神经退行性疾病的发生。

衰老中的线粒体自噬

线粒体自噬是生理和应激条件下的关键线粒体质量控制机制。当其受损或失调时，受损线粒体积累，导致ROS产生增加和对氧化应激的易感性升高，从而促成细胞衰老和老化。研究表明，线粒体自噬在衰老过程中经历了广泛重塑，但其变化方向和幅度因组织和实验环境而异。有趣的是，一些发现挑战了线粒体自噬必然随年龄增长而下降的假设，例如在老年小鼠的多个器官中线粒体自噬有所增加或保持不变，这可能反映了对日益增加的线粒体应激和损伤的一种适应性反应。在果蝇中，普遍过表达Parkin可延长寿命，而成年期神经元特异性过表达Parkin足以延长寿命。在秀丽隐杆线虫中，线粒体自噬和线粒体生物合成由DCT-1、PDR-1/Parkin和PINK-1协调，两者都是胰岛素信号缺陷和饮食限制突变体寿命延长所必需的，这凸显了线粒体自噬作为多种长寿通路的共享组成部分。然而，线粒体自噬与生物合成之间的协调会随年龄增长而中断，导致线粒体功能障碍和机体衰退。

神经退行性疾病中的线粒体自噬

由于神经元具有巨大的生物能量需求和有限的再生能力，维持健康的线粒体群体对神经元功能至关重要。反之，未能清除功能失调的线粒体会导致能量崩溃、氧化应激、炎症和蛋白毒性。大量文献将缺陷的线粒体自噬与多种神经退行性疾病联系起来。在帕金森病（PD）中，PINK1和Parkin的突变与多巴胺能神经元中线粒体清除受损密切相关，导致受损线粒体积累和神经元丢失。其他PD相关蛋白如LRRK2、FBXO7、VPS35、DJ-1和ATP13A2也参与了线粒体质量控制。在阿尔茨海默病（AD）中，患者死后海马样本、诱导多能干细胞来源的人类AD神经元以及疾病动物模型中均报告了线粒体自噬受损。恢复线粒体自噬的药理学干预措施，如NAD⁺补充剂和尿石素A治疗，已在AD实验模型中显示出改善认知衰退的效果。在亨廷顿病（HD）中，突变型亨廷顿蛋白（mHTT）与线粒体功能障碍密切相关，小鼠模型显示线粒体自噬显著减少。mHTT破坏了HTT与线粒体自噬机器组件（如BECN1、NBR1、OPTN和CALCOCO2/NDP52）的相互作用，导致线粒体自噬缺陷。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，包括OPTN、TBK1、SOD1、TARDBP、FUS和C9ORF72在内的多个ALS相关基因已被联系到线粒体质量控制。然而，线粒体自噬在ALS中的作用可能高度依赖于情境，例如Parkin缺失在SOD1-G93A小鼠中反而延缓了疾病进展并延长了生存期。

核自噬

衰老伴随着基因组不稳定以及核组织与结构的改变。新兴证据表明，核组分的选择性自噬降解（统称为核自噬）有助于衰老和细胞应激期间的核稳态和质量控制。与线粒体自噬相比，核自噬的研究尚不深入。在酵母中，核物质可通过不同的核自噬途径降解，包括“碎片式微核自噬”（PMN）和“晚期核自噬”（LN）。Atg39的发现提供了酵母中受体介导核自噬的首个机制性见解。Atg39与核膜结合，通过与Atg11和Atg8的相互作用，协调核膜重塑，形成核来源的双层膜囊泡，随后被自噬体吞噬。最近的研究揭示了核自噬过程中涉及两个连续的膜裂变事件，并且动力蛋白样蛋白1（Dnm1）介导了OMM的裂变。在哺乳动物系统中，尚未鉴定出Atg39的同源物，而是涉及不同的选择性自噬受体，如TEX264，它介导了PARP抑制剂处理后染色质上捕获的PARP1的核自噬清除。

细胞衰老与老化中的核自噬

在哺乳动物中，核自噬的研究主要集中于病理背景，但新兴证据表明其在细胞衰老和机体长寿中也发挥作用。一个特征明确的哺乳动物核自噬底物是lamin B1，它是核纤层的主要成分。LC3存在于细胞核中，可直接与lamin B1相互作用，介导其在癌基因和基因毒性损伤下的降解，从而参与癌基因诱导的衰老。此外，衰老细胞产生的胞质染色质片段（CCFs）也通过自噬-溶酶体途径处理。在模式生物中的研究进一步扩展了核自噬的生理相关性。核膜锚定蛋白Nesprin-2及其秀丽隐杆线虫同源物ANC-1被鉴定为核自噬的调节因子，它们通过限制核仁扩张来维持核稳态。核仁稳态的自噬调节为核质量控制与长寿之间提供了额外联系。Nesprin-2/ANC-1依赖的核自噬还有助于维持核架构，并在应激条件下贡献于长寿和生殖系永生。

神经退行性疾病及相关疾病中的核自噬

核完整性和架构的扰动是多种人类疾病的根源。核纤层蛋白突变与肌肉营养不良、神经退行性疾病和早衰综合征相关，统称为核纤层蛋白病。在这些疾病中，检测到了含有核组分的核周自噬体/自噬溶酶体，阻断自噬会导致核损伤积累和细胞存活率降低，提示自噬/核自噬的保护作用。C9ORF72中的GGGGCC重复扩增会破坏核质运输，这可能增加对核自噬等选择性核质量控制通路的需求。核内蛋白聚集体的积累代表了另一种形式的核损伤，例如脊髓小脑性共济失调1型（SCA1）和眼咽肌营养不良等疾病。齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）的研究进一步证明了平衡核自噬的重要性，其中经典自噬的损害导致通过高尔基体膜相关的核自噬途径促进lamin B1降解和排出，引起运动行为缺陷和小脑病变。