《Neurochemistry International》：Fucosylated Chondroitin Sulfate Modulates Microglia-Associated Responses and Reduces Aβ Burden with ERK1/2-Related Signaling Changes
编辑推荐：
•FCS在细胞和动物模型中显示出抗阿尔茨海默病（AD）的作用。•FCS抑制小胶质细胞中由Aβ诱导的促炎反应。•FCS增加了与细胞相关的Aβ比例，同时减少了上清液中的Aβ含量。•FCS减少了5xFAD小鼠的Aβ病理变化并改善了行为表现。•这些发现支持进一步评估FCS在AD相关干预研
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FCS在细胞和动物模型中显示出抗阿尔茨海默病（AD）的作用。
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FCS抑制小胶质细胞中由Aβ诱导的促炎反应。
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FCS增加了与细胞相关的Aβ比例，同时减少了上清液中的Aβ含量。
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FCS减少了5xFAD小鼠的Aβ病理变化并改善了行为表现。
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这些发现支持进一步评估FCS在AD相关干预研究中的应用。
引言
阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，仍然是导致痴呆的主要原因之一。其病理特征包括脑淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、突触损伤以及进行性认知衰退[1]、[2]。尽管Aβ和tau蛋白在AD发病机制中起着核心作用，但越来越多的证据表明，神经炎症和先天免疫失调对疾病进展和治疗反应有显著影响[3]、[4]。目前的疾病修饰疗法虽然取得了一定进展，但仍受到疗效、安全性和患者选择限制[5]、[6]。因此，能够减少病理负担并调节炎症反应的干预措施仍然是AD研究的重要目标。
小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，它们在Aβ的识别、摄取、降解和炎症信号传导中起着关键作用[7]、[8]。在疾病早期阶段，小胶质细胞可能限制斑块扩展并促进Aβ清除。然而，在持续Aβ暴露的情况下，小胶质细胞的功能会失调，导致Aβ处理能力降低，并释放更多的炎症介质，如IL-6、TNF-α和一氧化氮[9]、[10]。由于小胶质细胞的状态具有多样性，不能仅用传统的M1/M2分类框架来完全描述，因此CD86/iNOS和CD206/Arg-1等标记物最好被视为表型相关指标，而非固定的细胞类型[11]、[12]、[13]。
Aβ可以通过多种受体系统激活小胶质细胞，这些系统参与Aβ的识别、摄取和下游信号传导，包括Toll样受体、TREM2、RAGE和清除受体[7]、[14]、[15]、[16]。例如，TLR2的激活已被证明可以促进小胶质细胞对AD相关Aβ肽的摄取[14]，而TREM2和清除受体通路则与小胶质细胞聚集、吞噬作用及Aβ处理有关[7]、[8]。受体激活和Aβ内化可以激活细胞内激酶级联反应，包括MAPK相关通路。其中，ERK1/2作为一种相关信号通路，将Aβ刺激与炎症基因表达和小胶质细胞反应的变化联系起来[17]。因此，在本研究中，ERK1/2被作为通路相关信号进行探讨，而不是作为完全因果关系的证据。
岩藻糖基化软骨素硫酸盐（FCS）是一种从海参中提取的硫酸化糖胺聚糖，其骨架类似于软骨素硫酸盐，并带有岩藻糖分支。通过对海参FCS的结构研究，利用色谱和核磁共振等技术确定了其分子量分布、单糖组成、硫酸化模式和骨架结构[18]、[19]、[20]。这些结构特征非常重要，因为硫酸化多糖可能与其他细胞外蛋白、细胞表面分子或Aβ相关结构相互作用。然而，FCS是否特异性结合小胶质细胞受体、直接进入细胞或直接与Aβ相互作用尚未明确。鉴于其硫酸化特性和相对较高的分子量，FCS更可能通过细胞外或细胞表面机制发挥作用，但这需要进一步验证。
本研究使用Aβ42刺激的BV2小胶质细胞和5xFAD小鼠来探讨从日本海参中提取的FCS是否能够减弱Aβ相关的炎症反应，改变CD86/CD206和iNOS/Arg-1的相关指标，影响Aβ的处理和负担，并改善某些行为表现。我们还评估了这些变化是否伴随着ERK1/2信号通路的变化。目的是明确FCS在AD相关模型中的保护作用，同时区分通路相关发现与ERK1/2因果关系的确凿证据。
章节片段
实验动物和伦理声明
本研究中的所有动物实验均按照相关实验室动物管理和伦理要求进行，并获得了机构实验室动物伦理委员会的批准（批准编号：GDY2204048）。所有实验动物均饲养在无特定病原体的动物设施中，环境光照/黑暗周期为12小时（早晨7:00开启光源），温度保持在22 ± 1°C，相对湿度为55 ± 5%。
FCS抑制了小胶质细胞中由Aβ42诱导的促炎反应，并促进了CD206相关表型的转变
为了评估FCS对小胶质细胞中Aβ42诱导的炎症反应的影响，建立了一个基于BV2细胞的体外刺激模型。免疫荧光染色显示，所有组的细胞形态基本保持完整，没有明显的结构损伤或细胞丢失，表明在当前实验条件下FCS未引起明显的形态学损害（图1A）。
ELISA结果显示，与对照组相比，Aβ42刺激...
讨论
本研究证明，FCS可以减弱Aβ42诱导的炎症反应，改变BV2细胞中小胶质细胞的表型标志物，并减少5xFAD小鼠的Aβ病理变化及相关行为缺陷。体外实验中，FCS降低了促炎介质（IL-6、TNF-α）的水平，同时增加了IL-10的水平，减少了CD86/iNOS的相关指标，提高了CD206/Arg-1的相关指标，并使Aβ的比例向细胞内部分转移。体内实验中，FCS减少了斑块负担...
结论
总体而言，本研究表明，从日本海参中提取的FCS能够在Aβ相关条件下调节小胶质细胞的反应。FCS减弱了Aβ42诱导的炎症反应，降低了CD86和iNOS相关的标志物，增强了CD206和Arg-1相关的信号，并减少了BV2细胞中ERK1/2的磷酸化水平以及核质区p-ERK1/2荧光信号的比例。在5xFAD小鼠中，FCS减少了脑内的Aβ斑块负担和Aβ40/Aβ42...
CRediT作者贡献声明
卢永康：数据验证、资源管理。谢佳星：项目管理、实验设计。莫慧玉：撰写-审阅与编辑、初稿撰写、数据验证。吕凯超：软件开发、项目管理、方法学设计。刘建琦：监督指导、软件开发、资源管理。陈建新：方法学设计。关艳飞：监督指导、方法学设计、实验设计。孟启光：数据验证、监督指导、软件开发、资源管理。肖晓丹：
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南以及中国的实验室动物管理和使用规定及其他相关伦理指南进行。本研究获得了广东医科大学实验室动物伦理委员会的批准（批准编号：GDMU-2026040013）。
伦理声明
所有动物实验均获得了广州中西医结合医院动物伦理委员会的批准（批准编号：GDY2204048）。
数据可用性
本研究生成或分析的所有数据均包含在本文及其补充材料文件中。如有进一步查询，请联系相应作者。
本研究得到了湛江海洋青年人才创新项目（编号：2023E0003，关于海参岩藻糖基化软骨素硫酸盐在阿尔茨海默病中的作用和机制）、广东省自然科学基金（编号：2021A1515110964）以及广东省特色创新项目（编号：2025KTSCX040）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
肖晓丹|高锋|谢佳星|卢永康|莫慧玉|陈建新|刘建琦|孟启光|关艳飞|陈庆壮
