《NeuroToxicology》：Prenatal exposure to organophosphate esters (OPEs) and infant attention to faces at age 1 month.
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•我们检测了孕期中期母亲体内9种有机磷酸酯（OPE）代谢物的暴露水平•在婴儿1月龄时评估了其对类人脸视觉刺激的注意反应•婴儿的注意反应与母亲多种OPE暴露水平相关•这些关联在女婴中通常更为显著•研究结果需要纵向随访加以验证引言有机磷酸酯（OPEs）是一类半挥发性合成化学品，被
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我们检测了孕期中期母亲体内9种有机磷酸酯（OPE）代谢物的暴露水平
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在婴儿1月龄时评估了其对类人脸视觉刺激的注意反应
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婴儿的注意反应与母亲多种OPE暴露水平相关
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这些关联在女婴中通常更为显著
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研究结果需要纵向随访加以验证
引言
有机磷酸酯（OPEs）是一类半挥发性合成化学品，被广泛用作阻燃剂和增塑剂（Blum等，2019；Yang等，2019）。OPEs广泛存在于各类家庭及消费产品、食品以及室内空气和室内灰尘中；因此，人体暴露途径包括摄入、吸入和皮肤接触（Doherty等，2019a；Yu等，2021；Li等，2019；Bergh等，2011）。尽管OPEs的半衰期相对较短（数小时至数天），但由于其广泛存在，在包括孕妇和儿童在内的一般人群中均可广泛检测到OPEs（Blum等，2019；Ospina等，2018；Hoffman等，2014；Hoffman等，2015；有毒物质和疾病登记局（ATSDR），2012；Wang等，2020；Hou等，2016）。
实验研究和流行病学研究表明，OPEs可能具有发育性神经毒性（Zhao等，2022；Patisaul等，2021）。尤为令人担忧的是OPEs在妊娠期间的神经毒性作用，因为它们能够穿过胎盘（Ding等，2016；Zhao等，2017）。胎儿大脑由于妊娠期间快速神经元发生以及血脑屏障发育不完全，对损伤尤其敏感（有毒物质和疾病登记局ATSDR，2012）。来自动物、体外及有限的流行病学数据的证据表明，OPEs诱导的神经毒性可能通过干扰神经递质活性、神经元形态和内分泌途径，以及增加炎症和氧化应激而发生（Patisaul等，2021）。妊娠期间的此类暴露可能影响结构和功能性神经发育（Rice和Barone，2000）。
一项范围虽小但不断增长的流行病学文献报道了宫内及生命早期OPEs暴露与不良神经发育结局之间的关联，通常在校龄儿童中进行评估（Doherty等，2019a；Zhao等，2022）。母亲产前及儿童期尿液OPEs水平与智商和认知表现下降、多动增加、外化行为和更多行为问题增加以及注意缺陷多动障碍（ADHD）风险升高相关（Hutter等，2013；Castorina等，2017；Doherty等，2019b；Doherty等，2017；Percy等，2021；Sugeng等，2020；Liu等，2021；Choi等，2021；Ghassabian等，2026；Oh等，2025）。Choi等（2021）观察到，在妊娠第17周测量的二苯基磷酸（DPHP）和双（1,3-二氯-2-丙基）磷酸（BDCPP）暴露水平较高的挪威2.5至10岁儿童中，ADHD风险更高。类似地，Castorina等（2017）在妊娠中期测量了OPEs暴露水平并在7岁时评估认知功能，发现异丙基苯基苯基磷酸（ip-PPP）和DPHP暴露分别与多动症状增加和工作记忆评分降低相关。Lipscomb等（2017）观察到，通过硅胶腕带捕获的7种OPEs化合物总暴露量与学龄前儿童教师报告的外化行为增加和责任行为减少之间存在正相关。这些研究中的一些报道了性别差异，通常女婴中不良关联更为显著（Doherty等，2019b；Doherty等，2017；Liu等，2021；Choi等，2021）。
关于产前OPEs暴露对学龄儿童神经发育影响的研究可能在两个方面存在局限：1）可能未充分考虑出生后社会环境和化学环境因素（如儿童期持续的OPEs暴露）的潜在混杂作用；2）尚不清楚产前OPEs暴露与儿童神经发育之间的可靠关联在发育的哪个阶段可以被检测到。这对于理解哪些发育机制可能受到影响以及指导可能的评估和干预策略（特别是干预时机）具有重要意义。应对这些问题的一个方法是在出生后不久研究婴儿，这或许能揭示产前暴露的早期影响的独特见解，同时最大限度地减少出生后环境的影响。
与此同时，评估极小婴儿的神经发育具有挑战性，因为父母报告的测量指标存在显著局限性，且难以直接评估小月龄婴儿。一项已在新生儿和婴儿中评估的早期神经发育研究指标是视觉刺激注意，即婴儿对特定刺激的视觉注意。发展心理学文献支持认为，正常发育的婴儿倾向于偏好类人脸图像而非其他类型的图像，通常通过较长的注视时长来衡量，这可能是因为婴儿注视照护者面孔以寻求养育行为而获得的进化优势（Goren等，1975；Johnson等，1991）。这些早期指标，特别是婴儿注视刺激的持续时间，可能对未来的社会、行为和认知结局产生意义，可能是通过影响社会和知觉学习（Colombo等，1991；Papageorgiou等，2015；Papageorgiou等，2014；Rigato等，2023）。多种因素可通过早期发育中神经和生理通路的联系影响视觉注意发展，这些早期网络（包括额叶皮层、脑干、丘脑、基底前脑）快速发育以影响对社会性和非社会性刺激的注意，关键变化发生在2至3月龄之间以及6月龄时，此时额叶脑区开始与前额叶和颞叶区域增强连接性来控制注意（Patisaul等，2021；Reynolds和Roth，2018）。
本研究旨在检验以下假设：产前OPEs暴露会改变婴儿对类人脸刺激的注意反应。为检验该假设，我们在一项美国妊娠队列中测量了孕期中期母亲的尿液OPEs浓度，并考察了其与1月龄婴儿视觉刺激注意反应之间的关联。
章节摘要
研究人群
了解妊娠信号和婴儿发育研究（UPSIDE）是一项前瞻性队列研究，于2015年至2019年间在罗切斯特大学医学中心（美国纽约州罗切斯特市）附属门诊产科诊所招募并纳入了326名在妊娠早期、无超出平均医学风险的孕妇（O'Connor等，2021）。入选标准为：年龄≥18岁，孕龄<14周，单胎妊娠，英语使用者，且无相关病史。
结果
共有166对母婴配对数据纳入分析，这些数据具有孕期中期尿液OPEs测量值且至少有两次有效的注意任务试验记录（图2）。母亲入组时的平均年龄为29.8±4.4岁（表1）。大多数（67%）母亲为非西班牙裔白人。近四分之三的母亲接受过高等教育（74%），68%已婚或以配偶身份共同生活，38%在孕期使用医疗补助（Medicaid）。极少部分（4%）报告孕期吸烟。大多数母亲……
讨论
在本基于美国的前瞻性妊娠队列中，我们在孕期中期量化了9种OPEs代谢物，并评估了其与1月龄婴儿对类人脸视觉刺激的关注程度之间的关联。我们基于婴儿在三张人脸图像上的注视时间比例，利用潜在剖面分析（LPA）识别了三种注视模式：选择性注视者、长时间注视者和短时间注视者。这些注视模式与使用类似评估工具的发展心理学研究结果基本一致，其中新生儿和年幼儿童……
结论
总体而言，这些结果表明，孕期OPEs暴露可能影响婴儿在早期对人脸图像的关注程度。对这些家庭的持续随访，包括在整个儿童期实施标准化的行为和认知评估，有助于明确这一早期视觉注意指标是否能够揭示长期神经发育的见解，以及产前OPEs暴露后是否存在持续的神经发育受损模式。
基金资助
本工作得到美国国立卫生研究院资助[资助编号：R01HD083369，UG3/UH3OD023349，P30ES005022，UL1TR003017，F31ES036099，T32ES007148]及Wynne家庭研究中心资助[无资助编号]。
CRediT作者贡献声明
Kurunthachalam Kannan：写作—审阅与编辑、验证、资源、方法论、数据管理。Nancy Fiedler：写作—审阅与编辑、监督、概念构思。Jessica Brunner：资源、项目管理、方法论、调查。Amber Kautz：写作—审阅与编辑、项目管理、调查、形式化分析、数据管理。O'Connor Thomas G.：写作—审阅与编辑、监督、资源、项目管理、方法论、基金获取。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
Katherine A. Lubina | Zorimar Rivera-Nu?ez | Pamela Ohman Strickland | Jessica Brunner | Amber Kautz | Kurunthachalam Kannan | Nancy Fiedler | Judith M. Graber | Thomas G. O'Connor | Emily S. Barrett
