胃癌和食管癌：ESMO临床实践指南（涉及诊断、治疗和随访）?

《Annals of Oncology》：Gastric and oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up?

要点
•本ESMO临床实践指南为胃癌和食管癌的管理提供了关键建议和算法。
•涵盖了患者的整个治疗过程：诊断检查、分期、风险分层、治疗、随访和监测。
•诊断建议包括内镜检查、组织病理学检测以及生物标志物检测（如HER2、MSI、CLDN18.2、PD-L1）。
•治疗方案根据疾病分期、既往治疗情况和患者生物标志物特征进行调整。
•所有建议均基于当前的证据，并在高水平证据不足时结合专家共识。

引言
胃癌和食管癌在组织学、流行病学、危险因素和治疗方面存在差异。本指南主要区分食管鳞状细胞癌（OSCC）和胃食管腺癌（GOAC），包括食管癌、食管胃交界处癌（OGJ癌）及胃癌，因为这些类型在治疗上存在显著重叠。在特定情况下，特别是诊断和分期时，会明确区分食管癌和胃癌的解剖学特征。除非另有说明，这些章节中的“食管癌”包括鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（AC）。

发病率和流行病学
关于胃癌和食管癌的发病率和流行病学信息详见补充材料第1节。

诊断、病理学和分子生物学
**诊断**
早期阶段通常无症状，但可能导致食管癌诊断的常见症状包括吞咽困难、乏力、胃肠道出血、体重下降、呕吐、烧心和胸痛。胃癌的症状包括吞咽困难、乏力、消化不良、呕吐、体重下降和贫血。这些非特异性症状可能会延迟进一步检查和诊断。内镜检查和活检是标准的诊断方法，应取6-10个样本以确保有足够的组织进行病理评估，并揭示晚期肿瘤的异质性。对于早期病变，通常1-2个活检就足以提供诊断依据。

**病理学**
有多种胃腺癌的组织病理学分类方案，最常用的是世界卫生组织（WHO）分类和Laurén分类，后者将肿瘤分为三种主要亚型：肠型、弥漫型和混合型。WHO分类在西方国家广泛使用，共识别出六种主要的组织学亚型：管型、乳头型、低黏附型（包括印戒细胞癌）、黏液型腺癌、淋巴样基质癌和混合型腺癌。其他较少见的肿瘤类型（如神经内分泌肿瘤或非上皮肿瘤）不在本指南讨论范围内。

**分子生物学**
癌症基因组图谱（TCGA）研究网络确定了三种与特定分子通路缺陷相关的食管鳞状细胞癌（SCC1、SCC2和SCC3）亚型。对于胃食管腺癌（GOAC），TCGA确定了四种分子特征不同的亚型：Epstein–Barr病毒阳性型、微卫星不稳定高型（MSI-H）、基因组稳定型（GS）和染色体不稳定型（CIN）肿瘤。为指导治疗决策，应评估人表皮生长因子受体2（HER2）、程序性死亡配体1（PD-L1）和claudin18.2（CLDN18.2）的基因状态（见补充表S1）。相关III期临床试验数据概述见补充表S2-S4。HER2过表达发生在12%-30%的病例中，尤其在近端和/或食管胃交界处癌及肠型Laurén亚型中更为常见。肿瘤内异质性限制了HER2靶向治疗的效果，因此建议通过免疫组化（IHC）定量报告HER2阳性肿瘤细胞比例，并通过原位杂交（ISH）检测基因扩增情况。PD-L1表达是预测免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗（ChT）一线治疗局部晚期和转移性SCC及HER2阴性或HER2阳性AC疗效的生物标志物。目前，欧洲药品管理局（EMA）已批准多种基于PD-L1表达的适应症，这些适应症有III期临床试验的支持（见补充表S3和S4）。这些试验使用了特定的评估方案（综合阳性评分（CPS）、肿瘤比例评分（TPS）和肿瘤区域阳性评分（TAP）。

**CLDN18.2的评估**
CLDN18.2表达是预测zolbetuximab联合化疗（ChT）一线治疗食管胃腺癌（GOAC）患者疗效的生物标志物。在关键试验中，使用Ventana CLDN18 (43-14A) RxDx检测方法通过IHC确定CLDN18.2的表达（见补充表S3）。当≥75%的肿瘤细胞呈现中度至强阳性染色时，认为CLDN18.2表达为阳性。MSI-H和/或错配修复缺陷（dMMR）与较高的免疫治疗反应率和更高的疗效相关。

**诊断检查**
胃癌和食管癌的诊断检查总结见补充表S5。

**建议**
- 为确保晚期肿瘤的充分代表，诊断时可进行6-10次内镜活检；对于早期病变，可进行1-2次内镜活检 [IV, B]。
- 组织学诊断应按照最新版的WHO和Laurén标准进行 [V, B]。
- 基线评估时应进行全血细胞计数、肾功能和肝功能检测 [IV, B]。
- 对于疑似中央气道受累的食管癌患者，应在分期影像学检查后进行支气管镜检查并配合支气管内超声检查以评估肿瘤扩散情况 [IV, B]。
- 建议对手术切除标本进行病理评估，以指导术后治疗方案 [V, B]。
- 为选择适当的治疗方案，应进行以下生物标志物检测 [I, A]：
- 通过IHC检测HER2表达和/或ISH检测Trastuzumab-ChT治疗的适用性 [I, A；ESMO分子靶点临床可行性评分（ESCAT）：I-A]。
- 通过IHC检测MSI-H和/或dMMR [II, A；ESCAT评分：I-B] 和PD-L1，以指导ICIs治疗 [I, A]。
- 通过IHC检测PD-L1表达，以指导ICIs治疗 [I, A]，包括CPS、TPS和TAP [I, A]。
- 通过IHC检测CLDN18.2表达，以指导zolbetuximab联合ChT治疗 [I, A]。

**临床分期和风险评估**
临床分期应包括体格检查、内镜检查、内镜超声（EUS）以及计算机断层扫描（CT）和[氟脱氧-2-脱氧-D-葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）等影像学技术。推荐的初始分期检查详见补充表S5。

**食管癌**
对于T1期肿瘤，EUS的准确性较低，因此内镜切除是更精确的分期和治疗效果评估方法。内镜检查有助于判断肿瘤是否侵犯气道、心包或主动脉，并可对可疑的淋巴结（LN）转移进行活检。对于晚期T阶段，肿瘤结构可能限制EUS的应用；不可通过的肿瘤不应进行扩张处理，因为78%的情况对应于病理学上的III期肿瘤。推荐使用FDG-PET检测潜在可手术患者的远处转移，但各地应用情况不一。对于局部晚期T3-T4期侵袭心门的OGJ癌，建议进行诊断性腹腔镜检查，因为部分患者可能存在腹膜转移。

**胃癌**
与CT相比，EUS对N期的评估更为敏感（分别为91% vs 77%）。此外，EUS对T1期的敏感性（82%）高于多探测器CT（41%），但两者的特异性较低（分别为49%和63%）。FDG-PET-CT可通过检测受累淋巴结或转移灶改善分期，但在黏液型或弥漫型肿瘤患者中效果可能有限。建议对所有潜在可切除的IIA-IVA期胃癌进行诊断性腹腔镜检查以排除隐匿性腹膜转移，尤其是T3-T4期和低黏附型肿瘤，其检测敏感性为84.6%，特异性≥100%。腹膜转移可通过腹膜癌指数评估，较低的评分提示预后较差。对于洗脱细胞学检查结果为阳性（CY+）但无肉眼可见腹膜扩散的患者，预后较差，此时胃切除术的疗效尚不明确。然而，在新辅助化疗期间将CY+转为阴性可能改善预后，因此此类病例需在多学科肿瘤协作组中讨论治疗方案。

**营养状况评估**
多个指南（包括欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）的建议）推荐评估患者的营养状况和体重下降史。研究表明，监督下的运动计划可改善接受食管切除术患者的呼吸功能和生活质量。老年患者的筛查和评估有助于识别需要额外支持或面临更严重化疗副作用风险的患者。

**治疗前检测**
在开始5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨或替加氟治疗前，常规检测二氢嘧啶脱氢酶缺乏症，以降低严重的氟嘧啶相关毒性风险。

**分期标准**
胃癌和食管癌的临床分期遵循美国癌症联合委员会（AJCC）第八版和国际癌症控制联盟（UICC）第九版TNM分期系统。临床TNM分期根据最新UICC分期系统记录（见补充表S6-S9）。

**推荐**
- 初始分期和风险评估应包括体格检查、内镜检查和胸部、腹部及盆腔的CT扫描 [V, A]。
- EUS可用于T和N分期 [V, B]。
- 对于考虑行食管切除术的患者，可进行FDG-PET [III, B]，但不推荐常规用于胃癌 [III, D]。
- 对于局部晚期（T3-T4）侵袭心门的OGJ癌，建议进行腹腔镜检查 [IV, B]。
- 对于可切除的胃癌患者，若计划进行围手术期化疗（ICIs），建议进行诊断性腹腔镜检查，可结合腹膜灌洗进行细胞学检测 [III, B]。
- 应评估营养状况和体重下降史 [III, A] 并提供营养支持 [II, A]。
- TNM分期应根据最新版的AJCC或UICC分期系统记录 [IV, A]。

**局部和区域性疾病的管理**
由于治疗选择复杂，建议在多学科肿瘤协作组中制定治疗方案。除了肿瘤特异性因素外，还包括影响心血管、肺或肝功能的合并症等患者特异性因素，这些因素可能导致可切除病例的功能性不可手术。图1展示了局部和区域性OSCC及GOAC的推荐治疗策略。

**图1** 局部和区域性OSCC及GOAC的管理。紫色表示通用分类或分层；红色表示手术；白色表示其他管理措施；蓝色表示系统性抗癌治疗；青绿色表示非系统性抗癌治疗或治疗组合；虚线边框表示可选方案，颜色按上述类别说明。
- 对于无法切除或不愿手术的OSCC患者，推荐根治性放化疗（CRT）作为首选 [III, B]。许多经验丰富的中心倾向于对非常近端或宫颈位置的食管肿瘤采用根治性CRT。
- 对于局部晚期（≥cT2或cN+、M0）的GOAC，如果条件允许，建议在围手术期FLOT方案中加入durvalumab（即D-FLOT），随后进行维持治疗 [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：A]。否则，推荐围手术期FLOT结合根治性手术作为标准治疗方案 [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：A]。对于不适合FLOT的食管或OGJ腺癌患者，可先进行术前CRT，然后进行手术和辅助尼伏鲁单抗治疗（适用于PD-L1阳性且切除标本中有残余病灶的患者）[I, B；ESMO-MCBS v2.0评分：A]。
- 对于术前未接受CRT的pT2或N+期GOAC患者，可推荐辅助化疗 [V, B]。
- 若存在放疗禁忌症，可推荐替代的无放疗方案，如5-FU-顺铂-多西他赛三联疗法 [I, B]。成绩已由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者进行审查（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。对于宫颈局部肿瘤患者，如果手术需要进行喉切除术，可以推荐根治性放射治疗（CRT）[III, B]。文中指定了内镜切除而非手术切除的标准。建议至少2年内每3个月进行一次随访，包括内镜检查、活检和CT扫描，如果未出现复发，随访间隔可以延长[IV, B]。对于食管癌，机器人（MK）或混合（IL）食管切除术可以是根治性手术的选择[I, B]。经验丰富的外科医生可以选择完全微创的MK和IL食管切除术[I, B]。对于根治性CRT后反应不完全或局部复发的患者， salvage resection是一个选项，但仅适用于选定的患者和有经验的中心[IV, C]。对于根治性IL食管切除术，可以考虑微创与开放技术相结合的混合方法[I, B]。在高量手术中心，推荐D2胃切除术用于根治性胃癌治疗[II, A]，而在有经验的医生手中，腹腔镜胃切除术也是一个选择[II, B]。如果R0切除且病理分期为（≥ ypT1和/或≥ ypN1）且无转移性疾病。对于OSCC切除后，建议至少5年内进行结构化监测，包括临床评估、内镜检查和影像学检查，通常前2年每3个月一次，之后每6个月一次[IV, B]。

上述内容包含了肿瘤治疗的详细指南和推荐措施，涵盖了从预处理到术后护理的各个阶段。**针对放疗（RT）的禁忌症，可以推荐不使用放疗的替代方案** [I, B]，例如5-FU–顺铂–多西他赛 [ESMO-MCBS v2.0评分：A（持续毒性)]。•即使在接受术前CRT或ChT后实现了临床肿瘤完全缓解，可切除的OSCC患者仍应进行手术 [I, A]。•对于食管癌的根治性手术，机器人（MK）或混合（IL）食管切除术可以是首选方法 [I, B]。•专家外科医生可以选择完全微创的MK和IL食管切除术 [I, B]。•对于经过术前CRT且病理分期为≥ypT1和/或≥ypN1、无转移病灶的R0切除OSCC患者，应使用辅助纳武利尤单抗治疗 [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：A]。•对于不可切除的OSCC患者或不愿意/无法接受手术的患者，推荐根治性CRT [III, B]。•对于需要行喉切除术的颈段局部肿瘤患者，也推荐根治性CRT [III, B]。•对于对根治性CRT反应不佳或出现局部复发的患者，补救性切除是一个选项，但仅适用于选定的患者和有经验的中心 [IV, C]。

**食管腺癌（GOAC）**
对于局部晚期（≥cT2或cN+，M0）的GOAC，推荐术前FLOT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：A]联合根治性手术作为标准治疗 [I, A]。•如果可行，建议在术前FLOT中加入度伐卢单抗（即D-FLOT）并联合根治性手术 [I, A]，随后进行度伐卢单抗维持治疗，这是首选方案 [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：A]。•对于不适合FLOT的食管或OGJ腺癌患者，可以推荐术前CRT后进行手术并辅以纳武利尤单抗治疗（适用于PD-L1阳性肿瘤且在切除标本中仍有残留病灶的患者）[I, B；ESMO-MCBS v2.0评分：A]。•不适合FLOT和CRT的患者可以使用奥沙利铂–氟尿嘧啶双联疗法 [IV, B]。•对于根治性IL食管切除术，可以推荐微创与开放手术相结合的混合技术 [I, B]。•专家外科医生可以选择完全微创的IL食管切除术 [I, B]。•在高容量医疗中心，D2胃切除术是根治性胃癌手术的推荐方案 [II, A]；而在技术娴熟的医院，腹腔镜胃切除术也是一个可选方案 [II, B]。•对于未经术前ChT治疗的pT2或N+分期GOAC患者，推荐辅助ChT [V, B]。•对于不可切除的局部晚期OGAD或不愿意/不适合手术的患者，推荐根治性CRT [III, B]。

**晚期和转移性疾病的处理**
晚期和转移性OSCC及GOAC的治疗策略和系统疗法的选择取决于疾病的范围和负担、症状负担、总体健康状况、合并症以及肿瘤生物标志物的状态（见补充表S1）。
图2展示了OSCC晚期和转移性疾病的初次、二线和三线治疗的推荐方案。

**食管鳞状细胞癌（OSCC）**
- 标准的一线治疗是铂类化合物联合氟尿嘧啶双联疗法。
- 对于不适合全剂量ChT的患者，推荐减量奥沙利铂–卡培他滨 [II, A]。
- ESMO-MCBS v2.0评分用于评估EMA或FDA批准的疗法/适应症；这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并经作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
- 如果未使用PD-L1抑制剂，推荐度伐卢单抗作为二线治疗。
- 对于先前接受过铂类ChT但未使用免疫检查点抑制剂（ICI）的患者，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗或蒂塞利珠单抗是可行的二线选择。

**食管腺癌（GOAC）**
- 先进的GOAC的一线治疗方案见图3、4和5。
- 标准的二线治疗是免疫检查点抑制剂（ICI）联合ChT。

**辅助治疗和维持治疗**
- 对于不适合FLOT的患者，推荐奥沙利铂–卡培他滨联合度伐卢单抗作为一线治疗。
- ESMO-MCBS v2.0评分用于评估EMA或FDA批准的疗法/适应症；这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并经作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
- 如果度伐卢单抗不可用、禁忌或不耐受，可以考虑其他替代方案。免疫疗法相关不良反应（AEs）的管理应遵循ESMO的建议。在HERIZON-GEA-01的三臂三期试验中，该试验将zanidatamab–ChT和zanidatamab–tislelizumab–ChT与trastuzumab–ChT作为HER2阳性晚期胃食管癌（GOAC）的一线治疗进行了比较，结果显示基于zanidatamab的疗法显著改善了无进展生存期（PFS）（P < 0.0001），并且这种三联疗法还显著提高了总生存期（OS）（风险比HR 0.72，95%置信区间0.57-0.90，P = 0.004）。探索性分析表明，不含tislelizumab的zanidatamab–ChT的治疗效果主要依赖于HER2 IHC 3+亚组。对于PD-L1阴性肿瘤的患者，添加tislelizumab至zanidatamab–ChT中的增量益处仍不确定。

Zolbetuximab是一种针对CLDN18.2的嵌合单克隆抗体，当其与一线铂类-氟嘧啶类化疗联合使用时，可以延长具有CLDN18.2表达且肿瘤细胞中≥75%为IHC 2+或3+分的患者的PFS和OS。恶心和呕吐是首次输注期间的常见副作用。因此，对于高度致吐的化疗方案，通常会采取抗恶心预防措施，尤其是在初始周期内，并且会将zolbetuximab的输注速度放慢，在最初的30-60分钟内进行，以降低恶心和呕吐的风险；随后根据耐受情况逐渐增加输注速度。

**二线和后续治疗**
在二线治疗中，标准的化疗方案包括紫杉醇、多西他赛和伊立替康，这些方案具有相当的疗效但毒性各不相同。基于小型非随机试验，FOLFIRI也被使用。根据RAINBOW三期试验的结果，添加抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抗体ramucirumab至紫杉醇中可以改善客观缓解率（ORR）、PFS和OS。在RAINBOW三期试验中，ramucirumab单药治疗虽然客观缓解率有限，但与安慰剂相比总生存期有所改善。KEYNOTE-061和KEYNOTE-158三期试验的结果表明，pembrolizumab对晚期MSI-H胃癌患者有益。因此，如果患者尚未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）的一线治疗，pembrolizumab应是此类肿瘤的首选治疗手段。

在最近的一项随机三期试验中，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）相比ramucirumab–paclitaxel显著提高了HER2阳性转移性GOAC患者的OS，尤其是在一线trastuzumab治疗进展后的患者中。值得注意的是，约有30%的试验筛选患者在一线治疗后失去了HER2阳性表达。

在晚期GOAC的三线治疗中，trifluridine–tipiracil的证据最为充分，这一点得到了TAGS三期试验的支持。其他治疗选择包括紫杉类或伊立替康，前提是患者之前未使用过这些药物。

**IV期GOAC的局部干预**
REGATTA试验显示，对于转移性胃癌，胃切除术后联合化疗并未改善总体生存期（OS）与单独化疗相比。此外，IKF-575/RENAISSANCE试验也表明，无论是否切除转移灶，原发肿瘤的切除并未提高生存率。放射治疗（RT）是缓解吞咽困难、止血、治疗疼痛性转移灶或控制寡灶性转移的有效方法。

**支持性护理和营养**
对于胃食管癌患者，应尽早提供姑息性护理和营养支持。

**推荐方案**

**晚期和转移性口腔鳞状细胞癌（OSCC）的一线治疗**
- 推荐的一线化疗方案是一线铂类-氟嘧啶类或铂类-紫杉类组合。
- 对于无法耐受全剂量化疗的患者，推荐使用减量奥沙利铂–卡培他滨（II, A）。
- 对于PD-L1肿瘤表达率（TPS）≥1%、细胞色素P450亚型（CPS）≥10%或TAP评分≥5%的晚期OSCC患者，推荐联合nivolumab [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]、pembrolizumab [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4] 或 toripalimab [I, A] 作为一线治疗。
- 对于PD-L1 TPS ≥1%的晚期OSCC患者，nivolumab–ipilimumab也可以作为一线治疗选择 [I, B；ESMO-MCBS v2.0评分：4]；然而，需注意其较低的放射学客观缓解率以及未经化疗的患者较早进展和死亡的风险 [I, B]。

**晚期和转移性OSCC的二线和三线治疗**
- 对于之前接受过铂类-氟嘧啶类化疗且未使用过ICI的患者，推荐使用nivolumab [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3] 或 tislelizumab [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]。
- 对于曾接受过铂类-氟嘧啶类和/或ICI治疗的适合患者，可以根据所用药物和治疗线，考虑使用伊立替康或紫杉类作为二线或三线治疗 [II, B]。

**晚期不可切除或转移性GOAC的一线治疗**
- 推荐使用一线铂类-氟嘧啶类化疗 [I, A]。
- 推荐的铂类化合物包括奥沙利铂和顺铂 [I, A]，尤其是老年患者 [I, A]。奥沙利铂是更优选择。
- 对于无法耐受铂类治疗的患者，或在接受D-FLOT治疗期间或治疗后不久病情进展的患者，奥沙利铂–卡培他滨减量方案也是一个可行选择 [I, B]。
- 在可获得的情况下，对于HER2阳性肿瘤（HER2 IHC 3+或IHC 2+且ISH+），推荐使用zanidatamab–tislelizumab–ChT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4；美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但未获欧洲药品管理局（EMA）批准]。
- 如果zanidatamab不可用、禁忌或患者不耐受，对于HER2阳性肿瘤（HER2 IHC 3+或IHC 2+且ISH+），推荐使用trastuzumab–ChT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3]。
- 如果同时存在PD-L1阳性（CPS ≥1），建议添加pembrolizumab [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3]。
- 对于PD-L1 CPS ≥5%、CPS ≥1且TAP ≥5%的晚期未治疗GOAC，推荐使用nivolumab–ChT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4/A（AT）]、pembrolumab–ChT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4] 或 tislelizumab–ChT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]。
- 对于CLDN18.2在≥75%的肿瘤细胞中表达为中度或高度表达（IHC 2+或3+）的晚期GOAC，推荐使用zolbetuximab–ChT [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：2]。
- 对于未接受过ICI治疗的晚期MSI-H和/或dMMR GOAC，推荐nivolumab–ChT、pembrolumab–ChT或tislelizumab–ChT [II, A；在此情况下没有ICI获得EMA或FDA批准]。
- 对于生物标志物阴性的选定患者，可以考虑基于TFOX方案的拓扑异构酶抑制剂（TI）为基础的一线化疗 [I, B]。

**晚期不可切除或转移性GOAC的二线和后续治疗**
- 对于GOAC，推荐使用ramucirumab–paclitaxel作为二线治疗 [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：2]。
- 对于不适合化疗的患者，ramucirumab单药治疗也是一个可选方案 [I, B；ESMO-MCBS v2.0评分：1]。
- 如果ramucirumab不可用，推荐使用伊立替康或紫杉类单药治疗 [I, A]。
- 在这种情况下，也可以考虑使用FOLFIRI [III, B]。
- 对于有抗血管生成疗法禁忌症的患者，推荐使用伊立替康或紫杉类作为二线治疗 [I, A]。
- 对于未接受过程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗的MSI-H和/或dMMR GOAC患者，推荐使用pembrolumab作为二线治疗 [II, A；ESMO-MCBS v2.0评分：2]。
- 如果患者之前接受过trastuzumab–ChT治疗（HER2 IHC 3+或IHC 2+且ISH+），推荐使用T-DXd作为二线或三线治疗 [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：2]。
- 对于至少接受过两种治疗线的患者，如果可行的话，推荐使用trifluridine–tipiracil [I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3]。

**随访、长期影响和生存率**
在可切除疾病的情况下，定期随访对于管理症状、解决营养缺乏和早期发现复发非常重要，尽管其对生存结局的影响尚不明确。对于食管肿瘤，在根治性化疗（CRT）完全缓解后，建议至少2年内每3个月进行一次随访，包括内镜检查、CT扫描以及原发肿瘤区域和疑似残留或复发肿瘤的多处活检，以便及时发现可通过挽救手术治疗的复发灶。 PET-CT替代CT和EUS结合可疑恶性淋巴结的细针穿刺也是可行的选择。如果2年内未发现疾病迹象，可以逐渐延长随访间隔。现代围手术期临床试验（如CheckMate 577和MATTERHORN）中的随访方案为接受过切除的OSCC和GOAC患者的随访提供了参考，包括至少5年的结构化监测，前2年每3个月一次，之后每6个月一次。

长期护理中应通过专门问卷关注胃肠道症状，并提供营养支持，以预防体重下降和改善食欲。术后，维生素D、铁、锌、叶酸和维生素B12的缺乏较为常见，需要定期监测并根据需要补充。特别是胃切除术后，骨质疏松症的筛查和管理至关重要。多学科康复策略（包括体育锻炼、饮食咨询和心理干预）显示出希望，并正在随机对照试验中进行研究。对于晚期疾病，建议每6-12周进行一次随访以早期发现病情进展。对于正在接受治疗的患者，建议每6-12周进行CT扫描或其他适当检查（如MRI），以监测治疗效果并指导治疗调整。

**所有OSCC或GOAC患者的随访建议**
- 随访应根据患者的个体情况和疾病阶段进行定制 [IV, B]。
- 对于OSCC在根治性CRT后完全缓解的患者，建议至少2年内每3个月进行一次随访，包括内镜检查、活检和CT扫描；如果没有复发，随访间隔可逐渐延长 [IV, B]。
- 在OSCC或GOAC切除术后，建议至少5年内进行结构化监测，包括临床评估、内镜检查和影像学检查，前2年每3个月一次，之后每6个月一次 [IV, B]。
- 建议定期随访以管理症状、提供心理支持并早期发现复发 [III, B]。
- 应注意饮食营养，补充维生素和矿物质缺乏 [IV, B]。
- 对于晚期疾病患者，建议每6-12周进行胸腹部CT或MRI检查，特别是对于适合进一步癌症特异性治疗的患者 [IV, B]。

**方法学**
本临床实践指南的制定遵循了ESMO的临床实践指南开发标准操作程序（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-guidelines-methodology）。所有建议均基于当前的科学证据和作者的集体专业意见。当存在多种不同治疗选择时，除非另有说明，优先级按以下顺序确定：证据水平（LoE）；证据水平相同时，按推荐等级（GoR）；证据水平仍相同的情况下，按字母顺序排列。相关文献由专家作者筛选。作者在ESMO Precision Oncology and Taxonomy Committee的帮助下定义了ESCAT评分。对于EMA或FDA批准的新疗法/适应症，使用ESMO-MCBS v2.0进行评分计算（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs）。评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核。本指南中包含的ESMO-MCBS评分在发布时是准确的。最新评分信息请参阅补充表S10中的评分卡。新疗法/适应症的FDA/EMA或其他监管机构的批准状态在撰写本指南时已记录。

**致谢**
作者谨感谢Tom Crosby OBE教授作为本指南的合著者。Tom是上消化道肿瘤领域的长期领导者，著名的临床试验研究者，也是该领域的许多人的导师和朋友。他善于整合不同观点，并能够发掘每个人的长处，将会被人们怀念。Ulli Simone Bankstahl协助完成了本手稿的文献综述工作。手稿编辑工作得到了Sammie Cham、Ioanna Ntai和Claire Bramley（ESMO指南团队成员）以及Kstorfin Medical Communications Ltd（KMC）的Angela Corstorphine的支持；这些工作得到了ESMO的资助。ESMO-MCBS工作组的成员Nathan Cherny，以及Frontier Science Foundation Hellas的Urania Dafni、Giota Zygoura、Georgia Dimopoulou和Tereza Dellaporta对ESMO-MCBS评分标准进行了审查和验证。Nicola Latino和Francesca Chiovaro（ESMO科学事务团队成员）负责协调和支持ESMO-MCBS评分工作的开展，而Kstorfin Medical Communications Ltd的Angela Corstorphine和Sian-Marie Lucas则提供了医学写作和编辑方面的协助，以完成ESMO-MCBS评分表格的编制；这些工作同样得到了ESMO的资助。

**资金情况：**
本指南的编写未收到任何外部资金支持，其制作成本由ESMO从中央基金中支出。

**补充数据：**
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