患有相同精神科诊断的患者对相同治疗的反应往往大相径庭，理解这种异质性已成为精准精神病学的一个核心目标。在各类精神疾病中，神经影像学、电生理学和分子生物学的进展已识别出与后续治疗反应相关的治疗前特征。然而，正如本期刊最近讨论的那样，神经影像学发现很少转化为能够有效指导治疗决策的工具。 参考文献 McCutcheon, Jauhar 和 Pillinger1 这引发了更多问题：响应者和非响应者之间观察到的治疗前神经差异背后的生物学过程是什么？理解这些机制是否有助于将预测性生物标志物转化为生物学指导的治疗策略？
在创伤后应激障碍（PTSD）方面，这个问题尤为相关，因为预测方面的进展已远超对治疗反应背后生物学机制的理解。过去二十年来，神经影像学、电生理学和认知研究已识别出与治疗反应相关的治疗前特征，汇聚的证据表明前额叶-边缘系统环路参与其中，包括杏仁核、前扣带回、海马和岛叶。 参考文献 Colvonen, Glassman, Crocker, Buttner, Orff 和 Schiehser2 在精神疾病中，PTSD拥有最一致重复的关于心理治疗反应的神经影像学文献。然而，这些发现对我们了解为什么这些环路在治疗开始前于治疗响应者和非响应者之间存在差异，以及如何利用这一知识来改善治疗，告知甚少。
这一知识缺口具有重要的临床意义。国际治疗指南推荐以创伤为中心的认知行为疗法（TF-CBT）作为PTSD的黄金标准治疗，但约40%的患者在接受循证护理后仍未能产生反应。精准精神病学传统上寻求将患者与正确的药物匹配。在PTSD中，心理治疗是主要治疗方式，其价值可能在于识别导致治疗无效反应的生物学过程，并最终识别那些可能从机制指导的辅助干预中受益的患者，这些干预与循证心理治疗联合使用。
对这些预测治疗的神经差异的一种解释是，它们代表了一种上游生物学过程的下游表现。一种候选机制是一种自我强化的铁-炎症循环。 参考文献 Zhang, Mao, Chen, Wang, Wu 和 Wang3 慢性压力破坏了免疫信号和铁稳态，然而这些过程通常被孤立地看待。越来越多的证据表明，这些过程通过铁代谢和神经炎症活动的双向效应相互作用。过量铁促进氧化应激和小胶质细胞活化，放大神经炎症反应，而炎症改变铁代谢并促进进一步铁积累，创建一个能够维持细胞功能障碍的反馈循环。动物模型显示慢性压力促进铁在海马和前额叶皮质的积累， 参考文献 Zhao, Yu, Zhang, Huang, Hou 和 Zhao4 这些区域与PTSD中涉及的预测治疗神经环路重叠。在这些区域，铁驱动的氧化应激和神经炎症可能损害支持恐惧消退学习的突触可塑性，而恐惧消退学习是TF-CBT的核心机制。从这一角度看，预测治疗的神经环路可能代表了一种可调节的生物学过程的下游表达，而不仅仅是预后标志物，为患者在治疗开始前为何存在差异提供了机制解释。
然而，直到最近，这一可能性还无法直接在体内考察。将铁和炎症与PTSD联系起来的证据大多来自外周生物标志物或动物模型，两者都无法确定这些过程是否导致了在人类中观察到的预测治疗神经环路。 参考文献 Katrinli, Oliveira, Felger, Michopoulos 和 Smith5 神经影像学的最新进展现在使得可以直接在活体大脑中研究这些生物学过程，从预测向机制迈进。例如，定量磁敏感成像提供了全脑铁积累的非侵入性测量，而质子磁共振波谱可以量化与神经炎症活动相关的胶质代谢物。 参考文献 Langkammer, Schweser, Krebs, Deistung, Goessler 和 Scheurer6 这些互补技术使我们能够在活体人类大脑中检查铁-炎症循环的两个组成部分，从而在潜在生物学背景下解释预测治疗的神经环路。
这一机制框架也为理解为什么生物增强策略产生了混合结果提供了不同的视角。最近一项对114项研究的荟萃分析得出结论，增强TF-CBT的努力效果有限，部分原因是辅助治疗被统一应用，而非匹配给最可能受益的患者。 参考文献 Keyan, Garland, Choi-Christou, Tran, O'Donnell 和 Bryant7 同样的局限性也可能适用于生物辅助疗法。迄今为止，大多数抗炎和其他生物辅助试验入组的患者是临床定义的而非生物学定义的患者群体。因此，针对特定生物学通路的疗法可能在许多底层生物学不太可能与所提出的作用机制匹配的患者中进行了评估。精神病学领域不断涌现的证据支持这一原则。在治疗抵抗性抑郁症中，一种肿瘤坏死因子-α抑制剂英夫利昔单抗未显示总体获益，但基线炎症标志物升高的患者表现出显著更大的治疗反应。 参考文献 Raison, Rutherford, Woolwine, Shuo, Schettler 和 Drake8 类似地，一项关于糖皮质激素增强PTSD延长暴露治疗的最近试验未产生总体获益，但探索性分析表明在生物学定义的亚组中疗效更大。 参考文献 Lehrner, Hildebrandt, Bierer, Flory, Bader 和 Makotkine9 因此，问题可能不在于这些疗法是否有效，而在于它们是否在根据拟修改的生物学选择的患者中进行了评估。
精准精神病学已大幅提高了我们预测治疗反应的能力。下一个挑战是理解治疗反应背后的生物学。在此背景下，神经影像学的未来临床价值可能不在于预测本身，而在于其将预测性神经特征与最终指导治疗的潜在生物学联系起来的能力。PTSD提供了一个令人信服的环境来回答这个问题，因为可重复的预测治疗神经环路现在可以与在体内新兴的大脑铁和神经炎症测量一起考察。这里概述的铁-炎症框架提供了一种将预测性神经环路关联到上游生物学机制的方法，将预测治疗生物标志物重新定义为潜在可调节生物学的指标，而非仅仅是预后。从预测向机制的推进最终可能实现基于生物学的患者分层，不仅识别谁不太可能产生反应，还理解为什么，并最终了解如何修改治疗以改善这些患者的结局。
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M.S.K. 对文章的构思以及稿件的撰写、审阅和编辑做出了贡献。R.A.B. 对文章的构思做出了贡献，并对稿件提供了批判性审阅和编辑。两位作者均批准了稿件的最终版本。
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本工作由澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）卓越研究中心资助，授予M.S.K.和R.A.B.（编号APP2024803），以及授予R.A.B.的NHMRC研究者基金（编号APP1173921）。M.S.K.还受到来自私人慈善基金会的慈善资金支持。文中表达的观点仅代表作者，不一定反映资助机构的观点。
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