免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL）致脑淀粉样血管病（CAA）伴肺结节：罕见病例报告

《Canadian Journal of Neurological Sciences》：Cerebral Amyloid Angiopathy Caused by Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis

　　

淀粉样变性（amyloidosis）是一组异质性蛋白质错误折叠疾病，其特征为不溶性β-折叠（β-sheet）淀粉样原纤维在器官/组织中沉积。系统性淀粉样变性中，中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累罕见，尤其是最常见的免疫球蛋白轻链淀粉样变性（immunoglobulin light chain amyloidosis, AL）。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）通常由β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积所致，与阿尔茨海默病相关；而AL型淀粉样变性累及CNS血管极为罕见。本文报告一例52岁女性，临床表现为头晕、左上肢感觉缺失，脑MRI显示右小脑、双侧枕叶及内囊后肢白质高信号，伴不规则线性强化和分支血管，曾疑为先天性静脉畸形。立体定向脑活检证实为λ轻链为主的AL型淀粉样变性沉积于脑血管壁，形成CAA；复检既往肺结节活检亦显示AL型淀粉样沉积。患者血清轻链及蛋白电泳正常，骨髓浆细胞<10%，提示局部或低肿瘤负荷的浆细胞病变。该例提示，CNS AL型淀粉样变性可以CAA形式出现，且可伴有其他器官受累；在非典型CAA或疑似血管畸形的病例中，应纳入AL型淀粉样变性的鉴别诊断，并系统性评估其他器官受累情况。

淀粉样变性（amyloidosis）是一组以异常折叠的淀粉样蛋白在组织细胞外沉积为特征的异质性疾病。在系统性淀粉样变性中，最常见的是免疫球蛋白轻链淀粉样变性（immunoglobulin light chain amyloidosis, AL，一种由单克隆免疫球蛋白轻链沉积所致的淀粉样变），通常累及心脏、肾脏、神经、肝脏、肺和肠道等，而中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累罕见。已有文献中的CNS AL淀粉样变性多表现为孤立性淀粉样瘤（amyloidoma，由淀粉样蛋白构成的瘤样病灶），缺乏系统性受累证据。另一方面，脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA，以淀粉样蛋白沉积于脑内小血管壁为特征的血管病变）通常由β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ，一种与阿尔茨海默病相关的多肽）沉积引起，主要与阿尔茨海默病相关。AL型淀粉样变性也可以沉积在脑内血管壁，但其与经典Aβ型CAA在发病机制、病理特征和影像学表现上均不同。由于该病极为罕见且影像学可模拟其他病变，临床诊断困难。本文报告一例以CAA为表现的AL型淀粉样变性，同时伴有肺结节，旨在提高对这种疾病谱的认识，强调在非典型CAA评估中考虑AL型淀粉样变性的必要性。

研究人员报告一名52岁女性患者，有两年头晕、头重脚轻和左上肢感觉缺失病史，同时合并多种内科疾病。脑MRI检查发现右侧小脑、双侧枕叶、右侧内囊后肢延伸至放射冠和半卵圆中心的白质高信号，伴不规则线性强化与分支血管，磁敏感加权成像（SWI）显示病灶周围开花伪影，CT可见钙化，曾疑为先天性静脉畸形。由于病灶性质不明，研究人员进行了全面的自身免疫、感染和肿瘤相关检查，但均无明确阳性发现。随后患者接受了两次立体定向颅内活检，第二次活检标本经病理和质谱分析，最终确诊为λ轻链限制性AL型淀粉样变性，沉积于脑血管壁并形成CAA。此外，研究人员重新复核了此前的肺穿刺活检，发现肺结节同样为AL型淀粉样沉积。血清和尿液蛋白电泳正常，骨髓浆细胞小于10%，提示该例可能为局限性或低肿瘤负荷的浆细胞病。该项研究的意义在于：展示了CNS AL淀粉样变性可以仅表现为CAA而无明显脑实质淀粉样沉积，并可同时累及肺等其他器官，扩展了对该病的认识。

本研究为单例病例报告，无独立样本队列。主要技术方法包括：①影像学评估：使用头颅MRI（包括T₂/液体衰减反转恢复（FLAIR）、增强T₁加权像和磁敏感加权成像（SWI））以及头部和胸部CT；②立体定向颅内活检：分别于病程第2年和第5年对右小脑和左枕叶病灶取样；③组织病理学检测：刚果红染色及偏振光显微镜观察淀粉样物质特有的绿色双折射，电子显微镜确认淀粉样原纤维；④免疫组化：检测λ和κ轻链、β-amyloid、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、CD68和CD3等标记物；⑤质谱分析：对淀粉样沉积物进行蛋白质组学鉴定；⑥实验室和骨髓检查：血清/尿蛋白电泳、血清游离轻链测定及髂嵴骨髓活检，用于系统性评估。此外还对既往肺活检标本进行复核。

（一）临床与影像学特征
患者为52岁女性，临床表现为慢性头晕、头重脚轻和左上肢感觉缺失，查体见左侧肢体共济失调和腱反射亢进。头颅MRI显示右小脑、双侧枕叶及右侧内囊后肢延伸至放射冠和半卵圆中心的T₂/FLAIR白质高信号，这些病灶呈不规则的线样和钉样强化，伴分支血管，SWI出现病灶周围开花伪影，CT显示钙化灶。由于影像学特点类似血管畸形，最初曾考虑先天性混合性静脉畸形。胸部CT示右肺下叶两个稳定钙化结节，经肺穿刺活检排除肿瘤和感染。

（二）组织病理与免疫组化
第二次立体定向活检针对左枕叶病灶，组织学可见血管壁及血管周围大量无定形嗜酸性淀粉样物质沉积，刚果红染色阳性并伴偏振光下绿色双折射，电子显微镜证实血管壁及血管周围存在淀粉样原纤维。血管壁内还可见钙化性颗粒，与CT和SWI表现相符。免疫组化显示β-amyloid阳性仅局限于血管周围，而λ轻链强阳性、κ轻链弱阳性，提示λ轻链优势。质谱分析进一步证实淀粉样沉积为λ型。病灶周围脑实质可见GFAP阳性星形胶质细胞增生，以及CD68阳性巨噬细胞/小胶质细胞和CD3阳性T细胞浸润，未发现明显实质性淀粉样沉积。复检此前肺活检标本，同样见刚果红阳性、λ轻链优势的无定形物质，符合肺AL型淀粉样变性。

（三）系统性评估
6个月随访时，患者血清和尿液蛋白电泳均正常，髂嵴骨髓活检显示骨髓轻度活跃，浆细胞<10%，血清κ和λ游离轻链正常。以上检查不支持典型系统性淀粉样变或多发性骨髓瘤，提示本病例可能为局限性或低肿瘤负荷状态。

本病例具有两个新颖之处：第一，CNS AL淀粉样变性可以CAA形式出现，而缺乏实质内显著淀粉样沉积；第二，CNS受累与肺淀粉样变性可以同时存在，说明该病并不总是孤立的。既往文献报道过AL型淀粉样血管病可类似静脉畸形，但较少见到合并其他器官受累。因此，研究人员认为，对于原因不明的脑白质病、影像学呈血管畸形样改变，且病理见刚果红阳性但β-amyloid沉积有限的病例，应警惕AL型CAA。一旦确诊CNS AL淀粉样变性，应积极进行全身评估，以发现潜在的其他器官/系统受累。研究结论翻译为：CNS AL淀粉样变性可表现为CAA，且不伴有明显的脑实质内淀粉样沉积；其并非总是局限于CNS，也可伴有肺等其他器官受累；在CNS血管病/血管病变的病因学检查中，特别是当临床放射学或病理学表现不典型时，应考虑AL型淀粉样变性；如本例所示，AL型淀粉样变性的非典型MRI特征可能类似血管畸形；此外，发现CNS AL淀粉样变性后，应积极寻找累及其他器官/系统的共存系统性淀粉样变性。