接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者死亡地点的患者特征与健康相关生活质量关系

《Palliative & Supportive Care》：Patient characteristics and quality of life in relation to place of death in lung cancer patients treated with immunotherapy

　　

研究表明，癌症患者认为死亡地点（place of death, POD）是影响临终生活质量（quality of life, QoL）的重要因素。本研究旨在识别基于POD的真实世界非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者特征，并探讨健康相关生活质量（health-related QoL, HRQoL）变化与POD的关系。方法：研究人员使用丹麦一项前瞻性单中心队列（NCT03870464）的最新更新数据进行分析。该队列包含于2018年4月1日至2021年4月30日在欧登塞大学医院肿瘤科开始接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）单药治疗的NSCLC患者。临床数据从电子病历中获取，包括POD，其分类为家中、临终关怀/姑息治疗病房或医院。患者于基线及ICI治疗期间预设时间点前瞻性完成HRQoL问卷。结果：以家中为POD的患者男性比例较高（63.6%），以临终关怀/姑息治疗病房为POD的患者女性比例较高（63%）（p = 0.041）。以医院为POD的患者基线总体健康状态/生活质量（Global health status/QoL, GHS/QoL）评分较高（75.0；p = 0.034）。以家中或临终关怀/姑息治疗病房为POD的患者在ICI治疗期间报告QoL改善，而以医院为POD的患者自我评估QoL评分无变化。结果意义：基于POD，患者的性别、基线GHS/QoL以及ICI治疗期间HRQoL的变化存在差异。其预测价值尚不清楚，表明需要进一步研究该主题，因其仍具有临床相关性。

肺癌仍是癌症相关死亡的主要原因之一，患者常承受高症状负担、治疗相关副作用和心理压力，严重影响生活质量（quality of life, QoL）。尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）显著改善了晚期肺癌患者的生存和预后，但大多数患者仍死于癌症特异性原因，因此在临床决策和支持性护理中优先考虑QoL至关重要。既往研究表明，在讨论姑息治疗和临终关怀时，患者认为死亡地点（place of death, POD）是影响临终阶段QoL的重要因素，多数患者偏好在家中死亡，而在医院非姑息治疗病房死亡被认为与最差临终QoL相关。了解与POD相关的因素有助于识别可能在医院死亡的高风险患者，为临床医生确定姑息治疗时机提供参考。鉴于ICI在肺癌治疗中的广泛应用，有必要在真实世界的ICI治疗肺癌队列中考察患者临床特征如何随POD而变化。

基于此，研究人员利用丹麦欧登塞大学医院肿瘤科的前瞻性单中心队列——Lung Cancer, Immunotherapy, Frailty, Effect（LIFE，NCT03870464）的最新数据，纳入2018年4月1日至2021年4月30日期间启动ICI单药治疗的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。研究目的包括：一、按POD（家中、临终关怀/姑息治疗病房、医院）识别患者特征，重点关注临床特征和基线健康相关生活质量（health-related QoL, HRQoL）；二、确定ICI治疗期间HRQoL变化与POD的关联。

在方法上，研究人员从电子病历中提取患者特征，包括年龄、性别、ECOG体能状态（performance status, PS）、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）、多重用药、转移部位、组织学、PD-L₁表达水平和治疗线。POD记录为家中、临终关怀/姑息治疗病房（hospice/palliative care unit, PCU）、医院等，为增加统计效能，将临终关怀与PCU合并为“临终关怀/PCU”，将肿瘤科住院病房与其他医院病房合并为“医院”。患者于基线（ICI首剂前1周）及治疗后9周、18周、6个月、1年、2年完成欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和欧洲五维健康量表五水平版（EQ-5D-5L）问卷。EORTC QLQ-C30评估症状、日常功能和总体健康状态/QoL（Global health status/QoL, GHS/QoL）；EQ-5D-5L评估行动、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，并计算EQ-5D指数和EQ-VAS评分。统计方法包括Fisher精确检验、Kruskal-Wallis检验和线性混合效应回归模型。

研究共纳入166例NSCLC患者，其中121例纳入分析（34例在随访截止时仍存活，11例POD未知或为其他）。结果显示：

**患者特征与POD：** 121例患者中，44例（36.4%）于家中死亡，46例（38.0%）于临终关怀/PCU死亡，31例（25.6%）于医院死亡。性别分布在三组间差异显著（p = 0.041），家中死亡组男性比例较高（63.6%），临终关怀/PCU死亡组女性比例较高（63%）。事后两两比较显示最大差异出现在家中组与临终关怀/PCU组之间（未校正p = 0.020），但经Holm校正后无成对比较保持显著。年龄、PS、组织学、转移部位、PD-L₁表达、治疗线和多重用药在各组间无显著差异。医院死亡组基线CCI较高（2.4），但未达统计学显著。

**基线QoL与POD：** 医院死亡组基线GHS/QoL中位评分最高（75.0），家中组为58.3，临终关怀/PCU组为50.0，组间差异有统计学意义（p = 0.034）。EQ-5D指数和EQ-VAS基线评分无显著差异。

**治疗期间HRQoL变化与POD：** 各组HRQoL问卷应答率随时间下降，9周时范围为57%～74%。线性混合效应回归模型分析显示，家中或临终关怀/PCU死亡组在ICI治疗期间自我报告的QoL显著改善（p < 0.05），而医院死亡组因基线评分较高，在治疗期间任何时间点的EQ-5D指数、EQ-VAS和GHS/QoL均无显著变化。各组间随访时QoL评分无显著差异，置信区间重叠。症状和日常功能量表在基线与治疗期间亦无组间显著差异。

讨论部分，研究人员指出，性别与POD的关联可能反映性别相关的偏好或家庭动态，例如女性可能不愿在临终时给家庭造成负担。医院死亡组基线GHS/QoL较高的发现令人意外，因医院死亡通常与较低QoL相关；这可能意味着因急性并发症而住院并死亡的患者，其早期癌症轨迹中的QoL评估未能反映后续住院原因。治疗期间QoL改善仅见于家中或临终关怀/PCU死亡组，可能提示这些患者对治疗反应更好，或更早接触专科姑息治疗团队，但本研究未登记专科姑息治疗接触。局限性包括样本量相对较小（尤其后期随访）、未进行多变量分析、无法排除混杂因素，宗教、社会经济和家庭因素也未纳入。未来研究应采用更大队列和多变量模型评估这些关联。

结论：在接受ICI治疗的晚期NSCLC患者中，以医院为POD者基线GHS/QoL较高（出乎意料）；以家中或临终关怀/PCU为POD者在治疗期间QoL改善，而医院死亡者QoL无显著变化。所研究的患者特征及治疗期间QoL变化并非POD的主要决定因素。尽管性别和基线QoL评分与POD相关，但探索性研究设计限制了其在临床决策中的应用。确保有尊严的死亡并尊重死亡地点偏好具有重要意义，因此该主题的持续研究具有临床相关性。