心血管代谢健康对局限性高危前列腺癌男性术前激素治疗疗效的影响：体成分与循环脂质代谢物分析

《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》：Cardiometabolic health’s influence on the efficacy of pre-operative hormone therapy for men with localized high-risk prostate cancer

　　

背景：脂质代谢改变、肥胖和雄激素与心脏病和前列腺癌相关。肥胖增加前列腺癌复发风险，并可能增强对雄激素受体通路抑制（androgen receptor pathway inhibition, ARPI）的反应。研究人员评估了在局限性高危前列腺癌（localized high-risk prostate cancer, HRPCa）中，肥胖和循环脂质代谢物是否与术前雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）±ARPI的反应相关。方法：研究人员对三项试验中104例接受3–6个月术前ADT±ARPI治疗的局限性HRPCa男性进行了事后分析。通过基线及根治性前列腺切除术（radical prostatectomy, RP）时的L3计算机断层扫描（computed tomography, CT）定量体成分（治疗结束[end-of-treatment, EOT] n=56）。采用超高效液相色谱-质谱（ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry, UPLC-MS）在基线（n=60）及配对基线/EOT样本（n=59）中分析血浆脂质代谢物。病理缓解定义为RP时≤T₂N₀。PSA无进展生存（prostate-specific antigen progression-free survival, PSA PFS）定义为从RP至PSA≥0.2 ng/mL或开始放疗的时间。结果：中位年龄63岁，76.9%为Gleason分级组4–5，43.7%为临床T3–4期疾病。在RP时，较低的内脏脂肪组织指数（visceral adipose tissue index, VATi；p=0.002）和皮下脂肪组织指数（subcutaneous adipose tissue index, SATi；p=0.004）与病理缓解相关。RP时肥胖增加与PSA进展相关（每增加10个单位：VATi HR 1.09，p=0.04；SATi HR 1.14，p=0.03）。在配对分析（n=59）中，病理缓解者显示二酰甘油（diacylglycerols, DAGs）和含多不饱和脂肪酸酰基链的三酰甘油（polyunsaturated fatty acyl chain-containing triacylglycerols, PUFA-TAGs）降低（p<0.05），神经酰胺类升高。非缓解者显示PUFA-TAGs和甘油磷脂增加（p<0.05），溶血磷脂酰胆碱类、长链酰基肉碱和胆固醇降低。结论：治疗后较高的肥胖程度以及患者内脂质代谢物通路变化与术前激素治疗后较差结局相关，支持心血管代谢健康与前列腺癌之间存在分期依赖性联系，值得进一步阐明。

研究背景与问题：局限性高危前列腺癌（localized high-risk prostate cancer, HRPCa）男性即使接受根治性局部治疗，仍有约50%复发风险。标准治疗包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy, RP）或放疗联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）±雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitors, ARPI）。早期术前ADT±ARPI获益不一致；PROTEUS 3期研究显示围手术期阿帕鲁胺联合ADT改善病理缓解和无转移生存，但尚未成为标准。因此需明确术前激素治疗反应与耐药的肿瘤内在决定因素，并理解宿主系统因素如何改变AR靶向治疗的治疗指数。脂质代谢改变、肥胖和雄激素信号与心脏病和前列腺癌相关，激素治疗可进一步加剧。局限性患者中肥胖增加复发和致死风险；转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）中肥胖却可能改善ADT+ARPI反应。ADT和ARPI增加皮下脂肪并减少肌肉。肥胖影响是否由分期或激素暴露驱动尚不清楚。接受术前激素治疗的局限性HRPCa是阐明该关系的理想场景。肥胖和AR靶向治疗可调节脂质代谢物，鞘脂尤其神经酰胺与疾病进展风险相关。因此研究人员假设体成分客观指标和循环脂质代谢物与术前ADT±ARPI治疗抵抗相关，并整合体成分与非靶向脂质组学定义心血管代谢表型。

方法概述：研究人员对三项研究者发起的试验（NCT03279250、NCT01409200、NCT01088529）中接受3–6个月术前ADT±ARPI后RP的局限性HRPCa男性进行事后分析；样本来自2010—2019年University of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC)。关键技术包括：从基线和RP时中L3计算机断层扫描（computed tomography, CT）采用Voronoi Data Analysis Facilitation Suite (DAFS)量化体成分并按身高（m²）标准化；用超高效液相色谱-质谱（ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry, UPLC-MS）进行血浆非靶向脂质组学；终点为病理缓解（≤T₂N₀）和PSA无进展生存（progression-free survival, PFS）；统计用卡方、Kruskal-Wallis、Kaplan-Meier、log-rank和Wilcoxon符号秩检验。

研究结果：
患者特征。104例基线体成分患者，中位年龄63岁，中位体重指数（body mass index, BMI）28.5 kg/m²；高血压45.2%，高脂血症41.3%，2型糖尿病7.7%，冠心病5.8%。Gleason分级组5占53.8%，临床T3–T4期伴或不伴淋巴结受累占43.7%；中位治疗前PSA 12.7 ng/mL，中位基线睾酮336 ng/dL。病理缓解39例，非缓解65例。
治疗期间体成分变化。56例RP时测体成分。骨骼肌质量指数（skeletal muscle mass index, SMMi）中位降8.6%，骨骼肌密度（skeletal muscle density, SMD）降11.9%。脂肪变化异质：肌间脂肪组织指数（intermuscular adipose tissue index, IMAi）+11.3%，皮下脂肪组织指数（subcutaneous adipose tissue index, SATi）+13.2%，内脏脂肪组织指数（visceral adipose tissue index, VATi）-2.2%，总脂肪组织指数（total adipose tissue index, TATi）+3.4%。
体成分与病理缓解。基线体成分无显著相关；基线BMI在缓解者偏低趋势（27.3 vs 28.8 kg/m²，p=0.054）。RP时，缓解者VATi（39.4 vs 71.6，p=0.002）、SATi（52.6 vs 68.5，p=0.004）、TATi（96.2 vs 149.0，p=0.001）较低。少肌性肥胖在非缓解者更常见（24.2% vs 0%，p=0.04）。治疗结束SMMi、SMD、IMAi及基线至RP变化与病理缓解无关。
体成分与PSA PFS。基线体成分无显著相关。RP时VATi每增加10单位风险比（hazard ratio, HR）1.09（95%置信区间[confidence interval, CI] 1.01–1.18，p=0.04）、SATi HR 1.14（95% CI 1.01–1.29，p=0.03）、TATi HR 1.08（95% CI 1.02–1.15，p=0.01）与PSA PFS风险增加相关；骨骼肌指标和体脂变化无关。
脂质代谢物与病理缓解。60例基线分析中，多重检验校正后无脂质种类与病理缓解显著相关（错误发现率[false discovery rate, FDR] q>0.97）。59例配对分析显示，非缓解者治疗后溶血磷脂酰胆碱、长链酰基肉碱和胆固醇降低，PUFA-TAGs、甘油磷脂、缩醛磷脂增加；缓解者神经酰胺增加，二酰甘油（diacylglycerols, DAGs）和含多不饱和脂肪酸酰基链的三酰甘油（polyunsaturated fatty acyl chain-containing triacylglycerols, PUFA-TAGs）降低。
脂质代谢物与体成分相关性。部分脂质与脂肪负相关：葡萄糖神经酰胺(36:2)与VATi（ρ=-0.331，p=0.011）、TATi（ρ=-0.354，p=0.007）负相关；乳糖神经酰胺(18:1/16:0)与VATi（ρ=-0.367，p=0.005）、TATi（ρ=-0.362，p=0.005）负相关；缩醛磷脂酰胆碱o-42:4/p-42:3与VATi（ρ=-0.438，p=0.001）、TATi（ρ=-0.403，p=0.002）负相关；o-40:7/p-40:6与VATi（ρ=-0.292，p=0.026）、TATi（ρ=-0.272，p=0.039）负相关。与SMMi/SMD相关少，神经酰胺与骨骼肌无一致相关。

讨论部分总结：汇总分析中肥胖与RP较差结局相关，而mCRPC中肥胖与ARPI反应改善相关；此前缺乏术前ADT±ARPI前后体成分与手术结局研究。本研究中较大皮下和内脏肥胖与较差结局相关，提示肥胖与ARPI反应关系随分期不同。脂质组学显示缓解与非缓解者DAGs、TAGs、酰基肉碱、甘油脂和鞘脂变化不同；部分脂质与内脏肥胖而非皮下肥胖相关，提示互补但不同作用。结果强调心血管代谢健康重要性，支持RP前干预。肥胖还与前列腺癌特异性死亡率增加相关，但关系复杂；BMI是体成分不完美替代。本研究首次评估客观体成分与术前治疗后结局，ADT±ARPI未克服肥胖不良预后，皮下和内脏脂肪独立贡献。需前瞻性试验确定运动或GLP-1受体激动剂等能否改善手术结局；双极雄激素治疗在mCRPC中可减少内脏和皮下脂肪，但体成分能否预测此类策略获益尚待测试。传统血脂面板与RP结局关联不一致，特定脂质类如鞘脂、酰基肉碱和磷脂关联更一致。既往发现治疗前神经酰胺与转移复发风险增加相关，但较高循环神经酰胺也与局限性前列腺癌ADT有利反应相关。神经酰胺是调控程序性细胞死亡的重要脂质介质，涉及自噬性细胞死亡、凋亡、焦亡、坏死性凋亡和铁死亡，细胞内神经酰胺积聚先于雄激素消融后前列腺癌细胞死亡。意义包括需更大前瞻性队列验证，PROTEUS研究可测试体成分和脂质代谢物是否预测反应，前瞻干预研究应评估运动或调脂治疗对脂质代谢物和RP结局的影响，临床前功能研究支持代谢物主动作用。局限：三项试验事后分析，人群和治疗异质，选择偏倚和混杂；L3单层未测前列腺周围脂肪；未考虑体力活动、饮食和合并用药包括调脂药；未测瘤内脂质；未校正多重检验，假阳性风险增加。
研究结论翻译：综上所述，研究人员的发现支持心血管代谢健康与前列腺癌之间存在具有临床意义的联系。治疗后较高的肥胖程度和选定脂质代谢物通路的患者内变化与较差的临床结局相关，提示该关系具有分期依赖性。进一步阐明其潜在机制可能通过纳入宿主心血管代谢健康、雄激素受体（androgen receptor, AR）与前列腺癌之间的多维交互作用来重塑临床诊疗。