桑给林与多柔比星协同诱导三阴性乳腺癌细胞内质网应激介导的细胞死亡

《Scientific Reports》：Combinatorial impact of sanguinarine on doxorubicin induced HSPA5 mediated ER stress in triple-negative breast cancer cells

　　

摘要

多柔比星（DOX）是一种广泛应用于极具侵袭性的三阴性乳腺癌（TNBC）的化疗药物。然而，其临床效用部分受到多器官毒性和耐药性发展的限制。本研究探讨了桑给林（SAN）在亚最适浓度下对TNBC细胞中DOX诱导的内质网应激（ER stress）和mRNA表达模式的影响。本研究评估了单独治疗和联合治疗的剂量-反应曲线。对增效的联合方案进行了不同的功能实验、RNA-Seq和RT-qPCR分析以及HSPA5表达分析。结果显示，在亚最适低浓度下，双药联合在MDA-MB-231细胞上经48小时暴露后诱导了协同的细胞毒性。协同联合方案抑制了细胞活力、增殖和细胞周期，并显著诱导了细胞死亡、内质网应激和ROS产生，同时半胱天冬酶3活性升高。来自RNA-Seq数据的基因本体论（GO）分析揭示，下调基因主要映射到内质网中的蛋白质修饰、细胞周期、代谢途径和泛素介导的蛋白质降解。相比之下，上调基因映射到线粒体自噬、MAPK通路和细胞凋亡，并显示出显著的内质网应激相关基因的差异表达。RT-qPCR分析进一步确认了HSPA5和ATF4的下调以及XBP1和DDIT3的上调。此外，联合治疗降低了总HSPA5和csHSPA5蛋白的表达。这些发现揭示了一种新型机制，即SAN-DOX联合方案协同促进内质网应激介导的TNBC细胞死亡。