提升生物学复杂性：人体组织模型在疾病机制解析与再生医学中的进展与展望

《Nature Biomedical Engineering》：Towards physiologically relevant human tissue models

　　

人类的生物复杂性之完整面貌，几乎无法被任何单一实验模型所捕捉。正如本刊本期另一篇社论所指出的，动物研究对于在机体层面理解生理过程、疾病进展和治疗反应仍然不可或缺。与此同时，类器官、芯片器官及其他微生理系统正不断拓展着实验工具箱，为研究往往难以或无法在动物中触及的人类特有生物学提供了机会，并有助于减少对动物的使用。

正如Tavakol与Vunjak-Novakovic在评述组织工程系列讲座时所强调的，这些新方法学的日益广泛采用，反映的并非一种模型对另一种模型的替代，而是对互补性系统能够产生不同且协同的证据这一点的认识。然而，随着对这些技术成为标准的期望日益增长，模型忠实地重现人体组织生物复杂性的需求也随之提升。本刊本月的文章展示了该领域如何回应这一挑战。

一系列综述文章探讨了在不同生物学背景下设计具有生理相关性的模型，以捕捉疾病机制和各个组织的独特特征。在一篇详尽的综述文章中，Kaplan、Vunjak-Novakovic及同事鉴定出纤维化——一种跨多器官和多种疾病共有的病理过程——的共同病理特征，并提出在体外建模纤维化的实用设计原则。尽管纤维化跨越器官边界，但其他疾病则需要能够重现单个组织微环境特有特征的模型。Sozen及同事追溯了体外子宫内膜模型从二维培养到能够捕捉组织重塑和母体—胚胎相互作用的类器官及组装体器官的演变历程，并描述了子宫内膜工程的进展如何改变植入、生殖和女性健康方面的研究。另有两篇综述则将我们的注意力引向跨组织、器官和微环境的生物学相互作用建模。Wu及合作者讨论了跨多器官重建药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性，而Jalili及同事则描述了在能够捕捉宿主组织及其动态微环境的系统中对胃肠道疾病进行建模。这些文章共同强调，对于忠实地重现复杂的人类生理学而言，生物学背景往往与细胞组成同样重要。

这一主题在本期多篇研究文章中亦有呼应，这些研究表明，在组织和疾病模型中增加生物复杂性可以捕捉到常规模型中往往缺失的现象。Giobbe、De Coppi及同事的一项研究表明，区域特异性的胃类器官能够自组织成多区域组装体器官，支持产酸壁细胞的成熟，并重现患者特异性的遗传性胃病病理。来自Helmrath、Mahe及同事的另一项工作则引入了一种约束培养策略，可生成具有功能性肠神经系统及临床相关上皮表面积的大规模胃肠道组织；当移植入动物模型时，这些组织能够在生理条件下存活并成熟。聚焦于眼部，Gerecht及同事从人类多能干细胞中分化出视网膜内皮细胞，并用于构建内血—视网膜屏障的微生理模型。结合Huh及同事开发的用于研究母体暴露于有毒金属的胎盘微生理系统，这些研究展示了如何将血管、神经和屏障功能整合到工程化组织中，以捕捉标准培养体系中难以建模的生理和病理特征。

第二组研究则展示了如何利用人体体外模型来研究疾病机制。结合干细胞工程和肾小球芯片技术，使用同基因诱导多能干细胞系，Musah及同事将先天性心脏病相关的SMAD2突变与肾脏发育异常及过滤屏障功能受损联系起来。Ingber及合作者构建了一种人类炎症性肠病芯片，在机械刺激下整合上皮、基质和免疫三个组分；他们鉴定出成纤维细胞、妊娠相关激素以及类似蠕动运动的形变是疾病进展的贡献因素。机械力同样在Huh及同事的第二项研究中占据核心地位，他们利用机械活性气道模型揭示了驱动哮喘中纤维化和血管重塑的通路。与此同时，Conboy、Stahl及同事构建了一个脂肪—肝脏微生理系统，在数天内即可重现人类衰老的部分特征，从而能够研究数十年的衰老机制及候选的年轻化策略。这些实例凸显了利用人体组织模型来剖析遗传、力学、炎症和环境信号之间相互作用的潜力——而这些交互作用在体内动物模型中往往难以隔离。

数篇文章展示了工程化组织如何直接促进治疗发现与再生医学。Traverso及同事报道了一种食管组织筛选系统，用于鉴定能够增强黏膜药物吸收的配方，为改善生物制剂递送提供了途径。来自Montserrat及合作者的可扩展制造策略能够生产肾脏类器官，这些类器官可灌注入灌注式猪肾脏中并在移植过程中存活。在神经系统领域，Stupp及同事建立了人脊髓类器官损伤模型，能够重现组织损伤并对先前在啮齿动物中开发的再生疗法产生反应。与此互补的是，Cheng、Zhu及同事构建了解剖结构匹配的胸段脊髓类器官，在小鼠体内移植后能够恢复神经回路和运动功能。最后，Li、Zhu及同事开发了一种可降解基质，支持血管类器官的成熟与整合，促进卒中后的神经血管修复。这些研究凸显了体外人体及疾病模型可以作为测试干预措施的有用系统，也可作为修复受损组织的有用模型。

组织功能受血管网络、免疫应答、神经回路、机械力和局部微环境之间相互作用的塑造。因此，未来的挑战不仅是不断构建更为复杂的组织，更在于确定回答特定生物学和临床问题所需的复杂性方面。Nature Biomedical Engineering期待那些能够提供新生物学洞见、揭示疾病机制、改善诊断、加速治疗开发或实现更具预测性的安全性与有效性评估的模型，而非那些将复杂性本身作为终点的模型。事实上，生物医学中的许多重大挑战——从神经退行性疾病和癌症到炎症和代谢障碍——并非源于单一组织的孤立功能障碍，而是源于器官间和生理系统间的交互作用。基于人体和患者来源的系统在这一工作中将尤为重要，不仅因为它们能够捕捉个体间差异并支持更为个性化的医学方法，更因为它们提供了以其他方式不易通过其他实验手段触及的方式探究人类生物学的机会。

同样重要的是那些使这些模型更具可重复性、可扩展性和广泛可部署性的进步。改善制造一致性、实验标准化和通量的工程化解决方案将是不可或缺的，如果微生理系统、类器官及其他新方法学要作为生物医学发现、药物开发和监管科学的工具兑现其潜力，这些便必不可少。

展望未来，日益集成的人体模型可能连接多个组织和生理系统，使研究人员能够常规地研究疾病进展、评估治疗反应，甚至或许能够在施用给患者之前测试个体化治疗方案。实现这一愿景需要持续在可重复性、标准化和验证方面取得进展，并与来自动物研究和临床研究得出的证据进行审慎整合。该领域的未来最终可能不取决于工程化组织与原生器官的相似程度，而取决于它们能否产生可指导行动的洞见，从而改变我们理解、预测或治疗疾病的方式。