数量不等于严谨：生物医学工程研究中动物模型的理性使用与精简原则

《Nature Biomedical Engineering》：Animal numbers are not a proxy for scientific strength

在临床前和转化研究中，一个更为持久的误解是认为一篇更有力量的论文需要使用更多、更大的动物模型。一些作者可能认为，通往发表的路径在于增加更多的队列、更多的验证臂、更多的物种、更多的数量；简而言之，就是建立一个"动物园"。这种假设在竞争激烈的出版环境中是可以理解的，但它是错误的，因为它错把规模当作严谨，错把数量当作洞见。我们意识到发表在本刊的论文可能助长了这一误解，因此我们想澄清事实。让我们明确一点：在《自然·生物医学工程》，我们不奖励不分青红皂白的动物研究扩展。虽然我们认识到动物研究在生物医学工程中是不可或缺的，但我们并不被孤立的动物数量所说服，也不认为模型的多样性可以替代科学的清晰度。我们追求的是既更简单又更苛刻的东西：一个明确表述的生物医学或工程问题，用最少的必要动物数量来解决，使用最适当且最有充分理由的模型，并以足够的方法论严谨性来支持所提出的主张。研究中动物的道德使用基于这样一个科学原则：如果使用动物，实验必须是必要的、经过深思熟虑规划的、信息量最大的。研究框架设计不佳却使用大量动物的研究并不更有说服力，它们往往可以通过改用新方法学来获得改进，正如当前问题和相关社论所指出的。一项强有力的动物研究——以及更广泛意义上的强力研究——不是从模型开始的，而是从科学问题开始的。根据所声称的内容——机制、因果路径、治疗效果、诊断工具、转化前景或广泛的生物医学普适性——将需要不同水平的实验支持，而并非每个主张都需要多个动物模型。事实上，我们看到的常见问题之一是，动物实验的积累超过了得出科学结论所需的数量，却仍然未能直接解决关键问题。因此，我们鼓励作者颠倒他们的通常逻辑。不要从"需要多少只动物才能满足期刊要求"开始，而是从确定能够真正检验假设、并说服编辑、审稿人和读者关于所呈现进展的最严谨、最小的实验设计开始。当诚实地进行这项工作时，研究通常在科学上、伦理上和编辑上都更好。我们期望在动物模型的使用上做到简洁。当额外的模型解决不同的科学问题时，它们可以非常有价值，例如克服主要模型的一个已知局限性、测试发现的稳健性，或支持更广泛生物相关性的主张。然而，在许多情况下，一个经过良好验证的动物模型，结合周密的实验设计和信息丰富的终点，可以提供有说服力的主张证据。补充方法，包括离体系统、计算方法、人体来源的类器官和微生理系统，往往可以增强机制解释，同时限制对额外动物队列的需求。支持一篇手稿所需的证据将根据研究领域而有所不同，并且应该与所做出的主张相称。在某些领域，如癌症疗法，对临床前动物研究的预期已经确立，反映了支持转化结论所需的标准。在其他领域，如医疗器械或再生医学，大型动物模型可能是必不可少的，因为解剖学、生物力学或手术考虑无法在啮齿动物中得到充分评估。事实上，不太可能用小型动物模型单独有效地评估旨在替代或修复人类尺寸的呼吸道、心脏瓣膜或血管结构的器械。因此，模型的选择应该由其回答当前具体问题的能力来驱动，而不是由惯例或 perceived expectations 来驱动。当动物研究被认为是在首次人体评估前必要的，我们在《自然·生物医学工程》的预期与该领域一致。我们认识到某些临床前实验是建立临床转化前安全性、可行性或性能所需的，并且往往是交付可能最终惠及患者的技术的重要一步。然而，额外动物或动物模型的纳入不应成为理所当然。每个实验都应该弥补一个明确界定的证据差距，样本量应该由适当的统计考虑来指导，而不是由更多动物必然产生更强科学的假设来指导。动物的负责任使用超出了模型选择和队列大小的问题。我们期望研究在设计上进行并实施，包括适当监测健康和痛苦，必要时使用疼痛管理策略，并在可行时实施人道终点。我们还鼓励作者批判性地考虑是否每个实验组都是必要的。例如，未治疗疾病对照只有在提供不能通过其他方式获得的必要信息时才应纳入。与动物模型的选择一样，研究设计的每个方面都应该由支持所提出科学主张所需的证据来证明其合理性。审稿人在这一情景中扮演着角色，他们应该抵制"更强的修改必然需要更多动物"的假设。只有在必要时——即支持一个否则无法维持的具体主张——才应要求额外的体内工作。"3R"原则将减少定义为在仍然满足科学目标的同时最小化动物使用，而ARRIVE 2.0 强调严谨设计、有理由的样本量和透明报告是判断结论是否可靠的核心。因此，当审稿人要求作者将其结论与研究中实际产生的证据相一致，并在适当时缩小或澄清主张时，他们就最能服务于该领域。作为编辑，我们有责任审查每项额外动物实验的请求，确定它们的缺席是否会改变主张，从而改变对文章的兴趣。生物医学工程研究的未来在于大胆的工程设计以解决相关的生物医学问题；优秀的实验规划，由对所选模型的透明推理支持，这些模型应该是信息丰富的而不是令人印象深刻的。接受这种纪律的作者应该知道他们的工作将在这里找到有接受度的编辑受众。当明智选择和严谨研究时，更少的动物并不意味着更少的科学；它们标志着更好的科学。