FUS-ALS 中 SLITRK2 过表达导致运动神经元轴突与突触缺陷及 iPSC 芯片功能恢复

《Nature Communications》：SLITRK2 knockdown rescues axonal and functional neuromuscular junction deficits in human iPSC-derived mutant FUS-ALS motor neurons

　　

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动神经元（MN）因早期轴突和突触变化而丧失。然而，这些变化背后的机制尚未完全阐明。在此研究中，我们利用FUS-ALS模型来探究人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的运动神经元中RNA表达和调控的细胞区室特异性变化。该方法识别出健康对照组运动神经元轴突中特异性3’非翻译区（3’UTR）异构体的表达情况。此外，还发现ALS患者的不同细胞区室中存在某些基因（如与神经退行性变相关的SNCA）的3’UTR异构体发生改变。在多种FUS-ALS模型中，SLITRK2的表达显著上调且保持一致性；敲低SLITRK2基因可纠正与FUS-ALS相关的轴突缺陷。通过使用完全由iPSC衍生的神经肌肉微流控技术，我们发现敲低FUS-ALS运动神经元中的SLITRK2基因能够恢复神经肌肉接头（NMJ）的信号传导功能，同时不影响NMJ的神经支配或运动神经元的兴奋性。我们的研究揭示了ALS患者中3’UTR表达的细胞区室特异性特征，构建了一种可靠的NMJ-on-a-chip模型，并将SLITRK2蛋白的水平升高与FUS-ALS中的轴突和突触缺陷联系起来。