UHRF1通过偶联DNA甲基化维持与三维基因组组织调控早期胚胎发育

《Nature Communications》：Uhrf1 loss disrupts CTCF-associated chromatin organization during early mouse embryogenesis

摘要

UHRF1是一种染色质结合蛋白，对于维持DNA甲基化和组蛋白修饰状态至关重要，但其在体中的综合作用尚未完全阐明。为界定其功能，我们构建了条件性Uhrf1基因敲除的胚胎干细胞（ESCs）和胚胎。Uhrf1?/? ESCs表现出5mC和5hmC的近乎完全丧失，但仍维持多能性；而Uhrf1缺失胚胎在E8.5前发育正常，至E9.5后则停止进一步发育，表型与Dnmt1缺失一致。对E8.5胚胎的单细胞多组学（ME-seq）分析显示，谱系稳定性受损、广泛低甲基化以及染色质结构紊乱。Uhrf1缺失与CTCF相关染色质信号改变、染色质接触广泛重塑、顺式调控关系改变以及预测的BMP相关配体-受体通讯减少有关，尤其在神经嵴细胞群中表现突出。这些发现表明Uhrf1是一个核心调控因子，在卵裂期将DNA甲基化维持与3D基因组组织紧密偶联，从而引导早期谱系特异性决定，并确立了Uhrf1在早期胚胎发育中作为表观遗传信息传递关键介导者的地位。