MRZ：基于工具变量Z分数混合分布模型克服孟德尔随机化中水平多效性偏差的方法及其在四肢瘦体重与脂质特征因果推断中的应用

《Nature Communications》：A robust and accurate two-sample Mendelian randomization method with a large number of genetic variants

　　

摘要

水平多效性给孟德尔随机化（MR）带来了挑战，使因果估计产生偏差，尤其是在使用大量工具变量（IV）时。我们提出了MRZ方法，该方法利用工具变量与结局关联的z分数，将其建模为混合分布，从而区分因果效应与工具变量特异性多效性。MRZ将工具变量分为三类：有效工具变量、无相关性多效性工具变量或有相关性多效性工具变量，通过基于似然的推断同时估计因果参数和多效性参数。模拟结果显示，MRZ在各种多效性场景下均表现出优异的稳健性和准确性。将MRZ应用于探究四肢瘦体重（ALM）与脂质特征的关系时，发现ALM对总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）具有显著的负向因果效应，且无反向因果的证据。相比之下，现有方法通常提示存在双向效应。小鼠随机对照实验验证了MRZ的结果，确认了ALM对TC/LDL-C具有因果效应，反之则不成立。通过解决传统方法易受水平多效性影响的关键局限性，MRZ推进了复杂性状架构下的因果推断。