《Antioxidants》：Research Progress on Effects of Vitamin A on Antioxidant Indicators in Pigs
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氧化应激是制约商品猪群整个生产周期中生长性能、繁殖效率和肉品质的关键限制性因素。维生素A作为猪必需的一种脂溶性营养素，具备双重抗氧化调节功能：它可直接清除自由基，也可通过视黄酸受体相关信号通路间接介导抗氧化过程的转录调控。通过整合近期的体内饲养试验数据和体外分
氧化应激是制约商品猪群整个生产周期中生长性能、繁殖效率和肉品质的关键限制性因素。维生素A作为猪必需的一种脂溶性营养素，具备双重抗氧化调节功能：它可直接清除自由基，也可通过视黄酸受体相关信号通路间接介导抗氧化过程的转录调控。通过整合近期的体内饲养试验数据和体外分子实验证据，本综述表明维生素A在猪体内的抗氧化效应具有显著的应激依赖性、剂量反应性和生理阶段特异性。在应激挑战条件下，维生素A可显著上调机体的抗氧化反应，而在非应激的基础生理条件下其调节作用相对较弱。从机制角度来看，当以生理营养剂量补充维生素A时，与RAR/RXR受体结合的全反式视黄酸可与Nrf2抗氧化通路发挥协同效应，而药理学高剂量的全反式视黄酸则可能诱导竞争性抑制交互作用。需要指出的是，现有大多数直接的启动子结合证据来源于细胞系模型而非猪体内组织样本。对于断奶仔猪而言，适宜日粮维生素A水平可缓解断奶应激诱导的氧化损伤和肠道屏障损害，但过量补充维生素A会引发脂毒性氧化紊乱。在生长育肥猪中，适量补充维生素A可增加骨骼肌中谷胱甘肽含量，改善猪肉在宰后贮藏期间的脂质氧化稳定性和色泽稳定性；然而，超营养水平的维生素A会与维生素E竞争组织沉积，反而可能损害猪肉的贮藏品质。对于母猪而言，现有关于维生素A生殖抗氧化效应的大多数研究来源于肌肉注射试验，来自实际日粮维生素A干预研究的数据仍然不足。现有证据表明，母体维生素A可通过胎盘和初乳-乳汁调节视黄醇向子代的转移，但至今尚未确认一致的剂量-反应关系。同时，有关种公猪的相关研究仍极为匮乏。在营养素互作方面，维生素A与维生素E、维生素C和硒表现出抗氧化协同效应，而过量摄入日粮维生素D、铜或锌则会降低维生素A的生物利用率并削弱其抗氧化保护作用。目前该领域的研究受限于突出的研究间异质性、猪体内分子机制验证不足以及缺乏适应不同应激场景的抗氧化靶向维生素A饲喂标准。上述发现的系统总结为商品猪群精准抗氧化营养策略的制定提供了重要参考。针对现有的知识空白，未来研究应聚焦于构建标准化的猪实验应激模型、应用多组学技术手段解析组织特异性维生素A抗氧化调控网络、阐明梯度日粮维生素A摄入下母-幼维生素A转移的机制，以及优化适应养殖现场应用场景的配伍剂型和营养素组合。相关研究的推进将有助于缓解氧化应激造成的生产损失，促进健康生猪生产体系的构建。
2. 维生素A调控猪氧化稳态的分子机制
维生素A对猪机体抗氧化系统的调控并非遵循单一的分子机制，而是通过物理抗氧化效应、化学自由基淬灭、转录水平的基因调控以及代谢通路的协同调节实现多途径协同调控。其核心调控机制可分为两大体系：直接抗氧化效应和间接信号介导的调控效应，这两种机制相互补充，共同维持机体的氧化还原稳态。
2.1 直接抗氧化效应：清除活性氧与稳定生物膜结构
维生素A的直接抗氧化活性主要由游离视黄醇介导，这一功能高度依赖于其含有长链连续共轭不饱和多烯双键结构的分子骨架。该多烯链具有离域电子系统和高电子亲和力，使其能够通过可逆的供氢和电子转移反应直接捕获并中和多种有毒活性氧，包括超氧阴离子、羟基自由基、脂质过氧自由基和单线态氧。这一机制迅速终止了细胞膜中多不饱和脂肪酸介导的脂质过氧化链式反应，从而阻断氧化损伤从膜脂质逐步放大至细胞内蛋白质、DNA和细胞器的级联通路，使维生素A成为富脂环境中高效的链式反应阻断型抗氧化剂。与水溶性的抗坏血酸仅能在胞浆水相中短暂清除活性氧不同，视黄醇是一种高度亲脂性的微量营养素，可通过其疏水尾端特异性插入细胞膜磷脂双层的疏水域，通过与磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺等膜脂的范德华力和疏水相互作用，稳定膜蛋白和磷脂的空间构象，降低膜脂的流动性和氧化通透性，抑制活性氧和脂质过氧化物向线粒体和内质网等细胞器扩散，从而显著减轻氧化应激诱导的线粒体膜电位下降、内质网应激及下游凋亡级联反应，进而减轻畜禽组织的氧化损伤和继发性炎症损伤。在组织分布方面，视黄醇可在多个富脂组织中持久存在并持续发挥膜保护和自由基清除效应。与仅在水相胞浆中短暂存在的水溶性抗氧化剂相比，日粮视黄醇作为细胞膜系统抵御氧化攻击的第一道物理化学协同防御屏障，为断奶、运输和高温等常见养殖应激引起的活性氧损伤提供持续保护。需注意的是，视黄醇的直接抗氧化活性具有环境依赖性：其在生理组织低氧分压下自由基淬灭活性达到最佳水平，而在高氧环境中视黄醇易发生自氧化，降低其直接抗氧化效率。在此情况下，视黄醇需与维生素E和内源性谷胱甘肽协同作用，构建完整的脂-水双相抗氧化防御体系。
2.2 间接抗氧化活性：视黄酸受体信号通路介导的抗氧化基因表达调控
视黄醇的核心抗氧化功能高度依赖其活性代谢物全反式视黄酸所介导的转录调控通路。这种基因水平的调控机制是视黄醇区别于维生素E和维生素C等其他仅通过直接分子清除自由基发挥抗氧化作用的抗氧化维生素的最本质特征。视黄醇经细胞内醇脱氢酶和醛脱氢酶催化的两步氧化生成全反式视黄酸。全反式视黄酸具有核靶向能力，可穿透核膜特异性结合核视黄酸受体和维甲类X受体，形成异二聚体受体-配体复合物。这些复合物能特异性识别并结合位于多种抗氧化基因启动子区域的保守视黄酸应答元件，招募转录共激活因子，在染色质重塑和开放后正向促进核心抗氧化相关编码基因的转录起始，持续上调抗氧化酶和非酶抗氧化分子的合成水平，从而建立长效的内源性抗氧化防御机制。在猪代谢系统中，编码抗氧化功能的经典基因分为两大类：第一类为编码抗氧化酶的基因，主要包括胞质超氧化物歧化酶1基因、谷胱甘肽过氧化物酶1基因和过氧化氢酶基因；第二类为非酶抗氧化调控基因，参与谷胱甘肽的合成和分解再生，直接决定细胞内还原型谷胱甘肽的总含量，是维持细胞氧化还原稳态的关键底物。涵盖仔猪、育肥猪和妊娠母猪的大规模体内育肥试验，结合基于猪原代肠上皮细胞和肝细胞的体外实验模型，一致证实体内适宜的日粮补充剂量全反式视黄酸或体外适宜的全反式视黄酸浓度，均可显著上调猪肝脏、小肠黏膜、骨骼肌和卵巢组织中与SOD1、GPX1、CAT和谷胱甘肽合成相关的关键基因的mRNA丰度和蛋白表达水平。同时，实验动物的表型测定显示，总超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性显著升高，机体总抗氧化能力大幅提升。此外，内源性抗氧化系统清除过量活性氧的能力和效率显著增强，有效缓解了由断奶应激、高温应激和运输应激诱导的系统性氧化损伤。除了直接激活抗氧化基因转录外，全反式视黄酸还可通过靶向氧化损伤源头抑制脂质过氧化，从而构建细胞氧化稳态的双向调控网络。全反式视黄酸通过转录调控机制负调控脂氧合酶的基因表达和蛋白活性，后者是脂质过氧化过程中的关键限速酶。这一调控效应减少了多不饱和脂肪酸氧化降解的启动，进一步降低了脂质过氧化物的生成速率。同时，全反式视黄酸抑制了下游细胞毒性脂质氧化终产物包括丙二醛和4-羟基壬烯醛的积累，从而减轻脂质过氧化物诱发的线粒体功能障碍、DNA氧化突变和细胞凋亡。现有研究已证实，全反式视黄酸介导的转录调控抗氧化效应呈现显著的剂量依赖性特征：低浓度全反式视黄酸不能有效激活RAR/RXR信号通路，导致抗氧化基因表达上调有限；过量的全反式视黄酸破坏细胞内视黄醇稳态，诱导脂毒性和氧化失衡，最终降低机体总抗氧化能力。只有当全反式视黄酸维持在适宜浓度范围内时，才能同时发挥激活抗氧化基因和抑制脂质过氧化的双重保护效应。从通路交互角度看，全反式视黄酸介导的RAR信号能与Keap1-Nrf2抗氧化信号通路产生协同交互作用：全反式视黄酸上调Nrf2的蛋白表达并促进Nrf2核转位；两种转录因子随后结合抗氧化反应基因的启动子区域，进一步上调包括GPX1和SOD1在内的抗氧化基因的转录丰度，最终形成整合视黄酸信号和Nrf2信号的内源性双重抗氧化调控轴。值得注意的是，这种信号通路间的交互作用呈现明显的背景依赖性特征。在药理学高剂量全反式视黄酸暴露下，活化的RAR-RXR异二聚体可能与共享的RXR辅因子竞争或直接与Nrf2蛋白相互作用，从而对抗氧化反应元件驱动靶基因的转录产生抑制作用。这种抑制性调控模式已在肿瘤来源的细胞系模型中频繁得到证实，而在生理营养剂量维生素A的猪体内应激模型中鲜有此类抑制效应的报道。这一分子机制构成了维生素A相较于单一外源抗氧化剂在猪体内展现出更优抗氧化功效的核心理论基础。需指出的是，支持全反式视黄酸-RAR/RXR依赖性上调GPX1和CAT的直接转录证据大多来自体外细胞模型。猪体内饲养试验的一致表型观察已证实，适量维生素A补充显著提高了断奶仔猪、生长育肥猪和母猪血清和组织样本中过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。然而，直接验证RAR-RXR与猪CAT和GPX1基因启动子区域结合的体内分子证据仍然不足。体内检测到的抗氧化酶活性升高也可能是间接次级效应的结果，包括维生素A介导的炎症级联反应抑制、肠道屏障功能改善、微量元素状态调节以及与其他核受体信号通路的交互作用。因此，在维生素A补充猪中观察到的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性升高不能完全归因于全反式视黄酸-RAR/RXR复合物的直接转录激活，在解释体内实验结果时应考虑多种潜在的间接调控通路。
2.3 交叉调控：抑制炎症介导的继发性氧化应激
在动物机体内，氧化应激与炎症反应形成一个紧密耦合的正反馈环路，两者相互促进并不断放大产生的损伤效应。一方面，当机体受到氧化应激时，大量活性氧在组织中积累，直接激活经典的核因子-κB炎症信号通路并启动炎症相关转录程序；另一方面，NF-κB通路激活后，多种促炎细胞因子被合成并释放，进一步诱导线粒体等细胞器产生更多活性氧，这一过程驱动机体中活性氧的持续大量产生，最终加剧宿主组织的氧化损伤和功能紊乱。维生素A的活性代谢物全反式视黄酸可通过介导全反式视黄酸-RAR信号通路发挥细胞保护作用。它直接抑制猪体内NF-κB p65亚基的核转位，从而减少该转录因子介导的下游炎症基因的转录激活。这一机制有效降低了包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β在内的促炎因子的合成与分泌，从而在炎症反应初始阶段阻断炎症与氧化应激之间的恶性循环。这种同时靶向核心氧化应激通路和炎症耦合界面的交叉调控机制，是维生素A有效缓解断奶仔猪肠道氧化应激损伤和改善围产期母猪代谢应激状态的关键通路，也是构成维生素A功效区别于仅靶向氧化应激通路的单一外源抗氧化剂的重要功能优势。
