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结构变异（structural variants，SVs）是指大于50个碱基对（base pairs，bp）的基因组重排，可显著影响人类表型，但其对健康与疾病的贡献仍未被充分表征。研究人员利用467,152名英国生物银行（UK Biobank，UKB）参与者全
结构变异（structural variants，SVs）是指大于50个碱基对（base pairs，bp）的基因组重排，可显著影响人类表型，但其对健康与疾病的贡献仍未被充分表征。研究人员利用467,152名英国生物银行（UK Biobank，UKB）参与者全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）数据中鉴定的1.6百万个SVs，对13,322个二分类、2,018个数量性状及2,923个血浆蛋白性状开展全表型关联研究（phenome-wide association study，PheWAS）。其中82.25%的SVs处于既往拷贝数变异（copy-number variant，CNV）研究可检测范围之外。蛋白数量性状位点（protein quantitative trait loci，pQTL）分析将3,467个SVs与1,690个蛋白关联，效应依赖于SV类型与位置。在SV-PheWAS中，研究人员检测到28,184个与人类健康结局相关的关联。值得注意的是，研究人员发现了具有强表型效应的罕见SVs。此外，在已知全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）位点中，32.21%的相关SVs与功能性基因组区域重叠；总体上有34.9%的性状相关SVs重叠于功能性基因组区域。该研究强调SVs在人类遗传学中被低估的作用及其推进人类生物学与药物发现的潜力。
本研究发表于《Cell》。研究背景方面，单核苷酸变异（single-nucleotide variants，SNVs）长期主导群体遗传研究，而结构变异（SVs，>50 bp的基因组重排）虽可大幅改变基因结构与调控，却因检测困难、短读长限制和既往拷贝数变异（CNV）研究偏重大片段或仅编码区，导致其对复杂疾病贡献长期未被系统评估。已有1000 Genomes、GnomAD、TOPMed等资源虽鉴定百万级SVs，但多缺乏临床表型链接；SNP芯片CNV分辨率低，外显子CNV遗漏非编码区。因此，利用群体规模WGS将SVs与深度表型、血浆蛋白质组及表观基因组整合，是揭示非编码与罕见SVs机制、桥接遗传发现与治疗开发的关键空白。
研究人员基于UKB中467,152名无关个体WGS，使用graphtyper联合基因型化的1,604,195个SVs（缺失、插入、重复），在442,634名非芬兰欧洲（NFE）等六组祖先中开展变异水平与罕见SV聚合（collapsing）分析，并纳入49,736人Olink 2,923个血浆蛋白的pQTL分析，以及13,322个二分类和约2,000余个数量性状的PheWAS；进一步以ABC增强子—启动子评分、LD与GWAS目录做功能注释，用孟德尔随机化（MR）整合SV-pQTL与SV-PheWAS，并对六组祖先做多祖先荟萃分析。
关键方法上，样本来自UKB WGS（平均覆盖32.5×，GRCh38），SV经DRAGEN初呼、SVimmer合并长读长组装、graphtyper聚合模型PASS质控；表型由PEACOK解析，二分类匹配性别对照；pQTL/PheWAS用回归校正年龄、性别、PCs、批次，显性/隐性模型，MAC>4；非编码与编码区分别按UTR、启动子、增强子、100 kb滑窗聚合；祖先分析用KING/peddy分型，METAL与mantelhaen做荟萃；MR以cis-SV-pQTL为工具变量。
研究结果如下。引言部分说明SVs作为>50 bp重排，在群体WGS下可覆盖编码与非编码、插入/缺失/重复，但GWAS非编码信号难成因果基因，SV+PheWAS+SV-pQTL可优先候选基因。结果部分首先展示SV质量与基因组背景：通过三人组孟德尔错误率、与SNV的LD、与1000 Genomes/GnomAD重叠证明graphtyper呼叫高质量，CDS与单细胞增强子富集罕见SVs，反映纯化选择。SV-pQTLs小节中，研究人员在49,736人中鉴定7,077个显著SV-pQTLs，稀有SVs平均|β|更大；cis-gene缺失降低编码蛋白水平，重复升高；非编码SVs对蛋白水平有双向或类型依赖效应。Effect of non-coding SVs on plasma protein levels小节表明，UTR/启动子/增强子/滑窗聚合的罕见SVs可改变蛋白丰度，启动子插入可能新增转录因子结合位点而升高蛋白。SV variant-level PheWAS identifies rare variants associated with strong effects on human disease小节显示，NFE中获19,303个显著关联，70.3% PheWAS SVs与已知GWAS SNV连锁（r2≥0.2），未标记SVs更稀有且效应更强；例如BRCA1重复、PCSK9缺失、KLK15 exon3纯合缺失、ALB启动子缺失均有具体表型/蛋白证据。SVs may underlie some documented GWAS loci小节指出，SULT2A1 3′UTR缺失、NBEAL1内含子缺失删去血管平滑肌/心脏周细胞增强子，可解释已知GWAS位点。Rare SV collapsing analysis identifies high-impact regulatory sequence signals小节中，MC4R相关星形细胞/胃神经内分泌增强子缺失与BMI关联，效应超MC4R PTVs；PTV+LoF SV聚合新增SLTM、RMC1等信号。Integrated analysis to triangulate SV-pQTL and SV-PheWAS signals小节用cis-SV-pQTL做MR，发现FURIN↑伴高血压、CTSH↓伴动脉粥样硬化性心脏病等潜在因果蛋白。Multi-ancestry meta-analysis小节中，AFR/AMR/ASJ/EAS/SAS单独与荟萃分析新增WWP2内含子插入—肥胖/2型糖尿病、FUT1增强子—高血压等跨祖先信号，说明等位频率与LD差异驱动低重叠。
讨论部分总结：研究人员提供近50万UKB基因组的SV—表型与蛋白关联目录；罕见SVs对蛋白和复杂性状效应不成比例地强；非编码/调控SVs经cis元件改变蛋白丰度且方向依赖类型与元件；整合pQTL、表观基因组可给GWAS位点定候选基因与机制；区域聚合增强SNV collapsing并发现MC4R增强子新信号；多祖先荟萃提升发现力。局限为graphtyper未呼倒位/易位、未含MEI/STR，蛋白仅2,923种血浆蛋白，缺长读长正交验证，UKB以欧洲祖先为主。
结论翻译：研究人员提供来自近50万UKB基因组的、与人体表型和血浆蛋白水平相关的群体规模SV关联目录，可增进生物标志物与药物靶点发现。结果确立罕见SVs对血浆蛋白水平与复杂性状施加不成比例的强效应，把SNV研究结论扩展至更大且更难处理的遗传变异类型，并凸显非编码与调控SVs在人类生物学中的重要地位。SV-pQTL显示影响cis调控元件的SVs显著调节蛋白丰度，方向与调控元件和SV类型有关，且SV-pQTL富集于受限基因组区域。许多GWAS位点位于非编码区，整合SV疾病关联、蛋白QTL与表观基因组可鉴定已确立GWAS位点中的推定因果基因与机制。研究人员还发现2,723个主要由罕见SVs驱动的强效应关联未与已记录GWAS信号连锁；区域聚合可增效SNV模型，MC4R增强子缺失关联BMI效应大于MC4R PTVs；多祖先荟萃发现WWP2插入仅荟萃显著。总体而言，本研究提供深度表型化的群体SV—健康目录，为转化实验、机制理解与治疗机会奠定基础。
