整合网络分析与机器学习揭示罕见遗传变异对重症COVID-19严重程度的贡献

《International Journal of Molecular Sciences》：Evaluation of Two Combined Analytical Approaches to Assess the Impact of Rare Variants on Severe COVID-19

　　

摘要

重症COVID-19表现出显著的个体间变异性，而常见的遗传变异无法完全解释这种变异性，提示罕见的功能性变异可能对此有所贡献。我们对191名意大利患者（96例中度，95例重度）进行了全基因组测序，通过互补的网络分析和机器学习方法研究罕见编码变异（次要等位基因频率<1%和<5%）。经典的单变异体分析和负担检验在多重检验校正后未识别出显著关联。然而，基于网络的非同质聚类（NHC）显示，多个基因簇在重症病例中富集，特别是那些涉及RNA聚合酶II介导的转录、RNA代谢以及囊泡介导的转运通路的基因簇。通过可变阈值方法进行的基因水平罕见变异分析，鉴定出5个与重症显著相关的基因（FDR < 0.05），即EIF4G3、GTF2F2、LY96、COX6A1和STK11，这些基因参与转录和翻译调控、先天免疫信号传导以及线粒体功能。无监督双聚类显著地将患者按严重程度分层，而决策树模型则突出了DOCK10变异的负担作为区分表型的关键判别因子。基于网络的分析与机器学习结果之间的收敛进一步支持了所识别信号的稳健性。总体而言，我们的整合框架强调了罕见变异对COVID-19严重程度的贡献，并突出了相互连接的分子通路的协调性扰动是决定临床结局的因素。