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昼夜节律在脂质代谢中发挥关键作用，通过协调脂肪生成（lipogenesis）、脂肪分解（lipolysis）和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation）以维持能量稳态。其调控受到光照暴露、进食时间、膳食组成、激素信号及肠道微生物群（gut micr
昼夜节律在脂质代谢中发挥关键作用，通过协调脂肪生成（lipogenesis）、脂肪分解（lipolysis）和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation）以维持能量稳态。其调控受到光照暴露、进食时间、膳食组成、激素信号及肠道微生物群（gut microbiota）的影响。因此，持续的昼夜节律失调（circadian misalignment）可能增加肥胖及相关代谢性疾病的易感性。越来越多的证据表明，肠道微生物群表现出显著的昼夜波动（diurnal variation），并可通过微生物代谢产物及宿主–微生物信号交互（host–microbe signaling）反向调节宿主代谢节律。本综述总结了影响昼夜节律的主要因素，探讨了其对脂质代谢的调控作用及肠道微生物群的贡献，并概述了昼夜节律紊乱与肥胖之间的关系，旨在为代谢性疾病的预防与干预提供见解。
2. 昼夜节律
昼夜节律由内源性生物钟系统驱动，使生理和行为活动呈现约24小时的周期性变化。哺乳动物的昼夜节律系统由下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）和外周生物钟构成，其节律稳定性依赖于时钟基因的周期性表达及相关反馈机制。核心分子机制为转录–翻译反馈环（transcriptional–translational feedback loops, TTFLs）：CLOCK–BMAL1异二聚体结合靶基因启动子中的E-box元件，促进Period（Per）和Cryptochrome（Cry）等核心时钟基因的转录；新合成的PER和CRY蛋白在胞质中积累后转入细胞核，抑制CLOCK–BMAL1的转录活性，形成负反馈环。辅助反馈环中，REV-ERBα/β与RORα/β/γ竞争结合靶基因（如Bmal1）启动子中的ROR反应元件（ROREs），分别发挥转录抑制和激活作用。此外，PER和CRY的磷酸化修饰（由酪蛋白激酶1ε/δ（CK1ε/δ）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）调控）及其经泛素–蛋白酶体系统的降解，共同决定振荡的周期和振幅。
3. 昼夜节律的影响因素
3.1. 光照时间
环境光是同步内源性昼夜振荡与外界昼夜循环的主要授时信号。光信号经视网膜感光神经节细胞（ipRGCs）传递至SCN，重置中枢时钟的相位。光照异常（如模拟时差、持续黑暗或持续光照）可扰乱肠道微生物群的节律性和群落结构。例如，持续光照增加扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）的相对丰度并降低约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii），同时损害肠道屏障功能。夜间暗光暴露可减少呈现昼夜振荡的肠道微生物比例，而遗传性消除ipRGCs则显著削弱微生物节律性。光照强度和光谱组成同样影响昼夜节律的同步化，夜间蓝光暴露可抑制褪黑素分泌并改变脂肪氧化和能量代谢。
3.2. 膳食组成与昼夜节律
膳食组成是影响昼夜节律调控的重要营养决定因素。高脂饮食可显著重塑脂肪组织和肝脏中时钟基因及脂质代谢相关基因的节律性表达，并伴随糖脂代谢异常。西方饮食（高脂高糖、低膳食纤维）可进一步改变肠道微生物群的组成和节律性，加剧宿主代谢功能障碍。膳食蛋白水平也可影响多个外周组织中的PER2振荡。增加膳食纤维摄入可部分恢复高脂饮食诱导的微生物节律紊乱，如燕麦纤维可改善高脂饮食小鼠肝脏时钟蛋白的节律性表达，并伴随肠道微生物群来源的短链脂肪酸（SCFAs）变化。
3.3. 进食时间与进食模式
进食时间是影响昼夜节律组织和代谢稳态的重要时间线索。规律的进食–禁食周期有助于外周组织（如肝脏、脂肪组织和胃肠道）与整体昼夜节律系统的同步化，而持续延迟或不规律进食可能促进中枢与外周节律之间的错位。在生物活跃期集中摄入每日大部分能量有利于葡萄糖利用和能量代谢，而晚间或夜间进食则更多与糖耐量受损、胰岛素反应异常及脂质储存增加相关。限时进食（time-restricted feeding, TRF；人类研究中称time-restricted eating, TRE）在动物实验中可减轻肥胖、肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，同时维持或恢复外周组织时钟基因的节律性表达。人类研究显示TRE与体重和内脏脂肪减少相关，但结果不完全一致。每日进食窗口的时长及其所处的昼夜相位是两个独立维度，即使进食小时数相近，进食窗口在一天中的早晚位置不同也可能产生不同的代谢效应。
4. 昼夜节律调控脂质代谢
4.1. 褪黑素
褪黑素（melatonin）是由松果体以昼夜节律方式合成和分泌的内源性激素，夜间分泌达峰，受光–暗周期严格调控。褪黑素通过膜受体MT1和MT2（均为G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员）介导生物学效应，激活Gi/Gq蛋白下游信号网络，包括腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路。MT1信号主要参与PLC–IP3–Ca2?轴激活蛋白激酶C（PKC）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2），同时抑制cAMP–CREB信号；MT2信号可额外调节cGMP–PKG通路。褪黑素还可通过减轻氧化应激、抑制炎症和改善线粒体功能来维持脂质稳态。外源性褪黑素可改善肠道屏障功能并缓解睡眠紊乱、断奶应激或高脂饮食诱导的微生物群紊乱，部分情况下伴随脂质代谢和胰岛素敏感性的改善。
4.2. 瘦素
瘦素（leptin）主要由白色脂肪细胞分泌，其循环浓度与脂肪组织质量密切相关。瘦素通过下丘脑瘦素受体（LepR）激活JAK2–STAT3信号通路，抑制食欲并调节能量消耗。瘦素分泌呈现明显的昼夜节律，夜间水平升高、清晨下降。昼夜节律紊乱可改变瘦素分泌的相位和振幅并降低瘦素敏感性。肠道微生物群也可能影响瘦素信号：在西方饮食喂养的动物中，肠道微生物群耗竭可减轻下丘脑炎症并改善瘦素反应性，部分通过GLP-1受体信号介导。短链脂肪酸等微生物代谢产物可影响脂肪细胞中瘦素的表达和分泌，但效应随肥胖程度、饮食和宿主代谢状态而变化。
4.3. 肠道微生物群
肠道微生物群是宿主代谢调控的组成部分，在维持昼夜节律和脂质代谢中发挥关键作用。微生物群的组成、功能和代谢产物产生均呈现昼夜波动。无菌动物研究显示，与常规饲养小鼠相比，无菌小鼠肝脏和中枢昼夜节律系统中时钟相关基因的表达发生改变。宿主昼夜节律也维持微生物节律性：肠道上皮特异性敲除Bmal1可显著破坏微生物节律。宿主–微生物交互可通过多种信号通路与昼夜节律网络衔接：肠道上皮细胞表达的Toll样受体（TLRs）感知微生物信号，参与JNK和IKKβ的节律性激活，进而影响PPARα介导的REV-ERBα调控。微生物代谢产物是肠道微生物群与外周昼夜节律系统通讯的主要途径。短链脂肪酸（SCFAs）——特别是乙酸、丙酸和丁酸——呈现明显的昼夜波动，在微生物群耗竭小鼠中口服SCFAs可呈时间依赖性改变肝脏、肾脏和下颌下腺中PER2节律的相位。胆汁酸是连接肠道微生物代谢、昼夜节律和脂质代谢的重要信号分子：肝脏合成的初级胆汁酸进入肠道后，经微生物胆汁盐水解酶去结合并进一步转化为多种次级胆汁酸，通过FXR和TGR5等受体调节脂质、葡萄糖和能量代谢。未结合胆汁酸可改变肠道上皮细胞及小鼠肠道和肝脏中核心时钟和时钟控制基因的表达。色氨酸代谢构成另一条具有时间组织的微生物–宿主通讯途径：肠道细菌可将膳食色氨酸转化为吲哚及多种吲哚衍生物，其中乳杆菌产生的吲哚-3-醛可激活芳香烃受体（AhR）并促进IL-22产生。肠道微生物群紊乱可改变肠道色氨酸代谢的昼夜模式。
4.4. 能量管理
能量代谢与昼夜节律相互调控。肝脏、脂肪组织和骨骼肌中许多脂质代谢相关基因呈现明显的昼夜振荡。SIRT1、AMPK和mTOR是连接代谢与分子时钟的主要通讯节点。SIRT1活性与NAD?可用性密切相关，禁食或能量限制时SIRT1活性增加，抑制脂肪生成并促进脂肪酸氧化。AMPK主要响应细胞能量缺乏：AMP/ATP比值升高激活AMPK，通过调节CRY1和PER2的稳定性改变昼夜节律时相。mTOR主要响应营养丰裕状态，与CLOCK、BMAL1和CRY1等时钟组分相互作用，协调蛋白质合成、脂肪生成和细胞生长。PGC-1α可增强RORα依赖性转录并参与BMAL1等时钟基因的调控，同时促进线粒体生物发生和脂肪酸利用。
5. 昼夜节律与肥胖
流行病学和临床研究将长期轮班或夜间工作、睡眠不足、社交时差及不规律作息与体重增加、中心性肥胖、2型糖尿病（T2DM）及心血管代谢风险升高相关联。脂肪组织是昼夜节律紊乱的主要代谢靶点：脂肪细胞生物钟参与脂肪生成、脂肪分解和脂肪因子分泌的时间调控，节律紊乱常伴随脂肪细胞肥大、脂肪酸动员改变、低度炎症和胰岛素敏感性降低。肝脏代谢同样具有明显的时间组织特征，脂肪酸β-氧化、胆固醇合成和胆汁酸代谢受REV-ERBα、PPARα和SREBP-1c等转录调控因子的节律性调节，时间组织丧失可破坏脂质合成与氧化之间的平衡，促进肝脏脂质蓄积和脂肪肝表型。在肥胖和高脂饮食模型中，微生物节律性常被减弱或重组，伴随群落组成、肠道屏障功能和微生物代谢活性的变化。肠道微生物群更宜被视为连接宿主节律性与代谢表型的潜在调节因子，而非肥胖的单一因果驱动因素。
6. 结论
昼夜节律、宿主代谢和肠道微生物群通过持续的双向通讯相互连接，共同维持代谢平衡。当这种协调被长期扰乱时，脂质稳态可能受损，从而增加肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病的患病风险。未来研究应进一步阐明昼夜节律调控、微生物代谢活性与宿主脂质代谢之间的因果关系，并评估限时进食、光照管理和靶向微生物群干预等策略在代谢性疾病防治中的实际价值。
