神经梅毒治疗后的进展性运动神经元综合征：共存肌萎缩侧索硬化症（ALS）的诊断延迟病例报告

《Neurology International》：Amyotrophic Lateral Sclerosis in a Patient Treated for Neurosyphilis: A Case Report

　　

背景/目的：神经梅毒（neurosyphilis）是肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）的一种公认可治疗模仿症（treatable mimic）；梅毒血清学（syphilis serology）通常被纳入疑似运动神经元病（motor neuron disease）的检查。研究人员描述相反情形：神经梅毒延误了共存ALS的识别。方法：一名46岁男性，患2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）和退行性脊柱疾病（degenerative spine disease），表现为6个月进行性肢体无力和步态障碍。血清梅毒血清学反应阳性（性病研究实验室试验[Venereal Disease Research Laboratory, VDRL]滴度1:32；梅毒螺旋体血凝试验[Treponema pallidum hemagglutination assay, TPHA]滴度1:20,480），脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）显示轻度单核细胞增多伴蛋白和免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）升高。诊断为神经梅毒并接受14天静脉青霉素治疗。随后通过神经影像学和电诊断研究随访。结果：尽管治疗且CSF细胞增多消退，无力和萎缩仍进展并出现延髓受累。检查显示合并上、下运动神经元体征，肌电图（electromyography, EMG）显示前角细胞模式伴广泛性肌束颤动，颈椎影像显示退行性改变但无脊髓压迫。ALS在之后的神经科入院时被诊断。结论：识别可治疗模仿症并不会终止诊断过程。尽管神经梅毒得到充分治疗，合并上、下运动神经元体征仍持续进展时，应促使早期电诊断评估以排查ALS，即使两种疾病各自的相对贡献可能仍不确定。

研究背景：梅毒（syphilis）由梅毒螺旋体（Treponema pallidum）引起，未治疗时可经历一期、二期、潜伏期和三期，并可能累及心血管和神经系统；中枢神经系统受累即神经梅毒（neurosyphilis）。神经梅毒可在任何阶段发生，甚至无下疳、皮疹或黏膜病变等典型表现。其神经系统表现广泛，包括头痛、颅神经麻痹、共济失调、精神障碍、抑郁、卒中、癫痫和感觉异常。运动表现包括梅毒性肌萎缩（syphilitic amyotrophy）和梅毒性脑膜脊髓炎（syphilitic meningomyelitis），可产生上下运动神经元体征，是ALS的公认模仿症。ALS是进行性神经退行性疾病，特征为上下运动神经元变性，导致进展性肌无力、肌萎缩、肌束颤动和痉挛；病因未完全明确，风险因素包括遗传易感、重金属等环境毒素、反复头部创伤和吸烟，氧化应激和神经炎症参与发病。多数患者进展无缓解，常在症状出现后3至5年死亡，最常见死于呼吸肌衰竭。由于神经梅毒是可治疗模仿症，疑似ALS的检查常包括梅毒血清学。本病例报告描述相反情形：患者先被诊断并充分治疗神经梅毒，但进展性上下运动神经元综合征最终诊断为ALS；核心问题是识别可治疗模仿症后，诊断惯性可能将后续所有表现归因于感染，从而延迟共存ALS的识别。

关键技术方法：本研究为单例病例报告，无样本队列来源。研究人员基于常规临床记录，采集人口学、既往史、症状演变及体格检查；实验室检测包括血清VDRL、TPHA、HIV和病毒性肝炎筛查、Borrelia burgdorferi血清学及免疫印迹，腰椎穿刺检测CSF细胞计数、蛋白、白蛋白、IgG、葡萄糖和多重PCR；神经影像包括脑MRI/CT、颈椎MRI/CT；电诊断包括神经传导研究（nerve conduction studies, NCS）和针EMG；治疗采用静脉青霉素14天，随访重复CSF、影像和电诊断，出院开始利鲁唑（riluzole）。

研究结果：
1. 引言：该部分说明梅毒可模拟多种疾病，神经梅毒可累及中枢神经系统并出现广泛神经表现；运动表现可为上下运动神经元体征并模拟ALS。ALS为进展性上下运动神经元退行性疾病。由于神经梅毒可治疗，疑似ALS常查梅毒血清学；但本文关注相反方向，即神经梅毒真实存在时延误共存ALS识别。

2. 病例介绍：46岁男性，有高血压、2型糖尿病、高脂血症和退行性脊柱病，6个月内出现进行性上下肢无力和步态障碍，上肢肌萎缩尤其左臂明显。血清TPHA滴度1:20,480、VDRL滴度1:32；CSF显示7 cells/μL单核细胞增多，蛋白0.72 g/L，白蛋白487.5 mg/L，IgG 85.1 mg/L，葡萄糖3.7 mmol/L，多重PCR阴性。据此诊断神经梅毒，回顾性符合德国指南可能神经梅毒标准。Borrelia burgdorferi IgM阳性、IgG阴性、免疫印迹阴性，被视为假阳性。颈椎MRI显示C3/4至C6/7多节段退变、骨赘和神经孔狭窄，但无脊髓压迫、髓内信号改变、强化或弥散受限，神经外科认为无手术指征。眼科无异常，无Argyll Robertson瞳孔。神经系统检查见上臂肌束颤动、手和上臂肌萎缩左侧明显、四肢腱反射活跃且下肢更明显、双侧踝阵挛、足底屈肌反应、无脑膜刺激征和痉挛-共济失调步态，无力上下肢左侧更重，无感觉障碍。患者接受静脉结晶苄青霉素24 million units/日，4 million units每4小时，共14天。首次住院轻度全身改善，但上肢无力持续。2个月后复诊，全身状况和肌无力恶化，肌萎缩进展并出现肌束颤动，易跌倒。复查腰椎穿刺4 cells/μL，CSF蛋白0.80 g/L，血清梅毒抗体247 U。左侧NCS和针EMG显示远端刺激正中、尺、腓、胫神经运动反应缺失，近端刺激尺、腓、胫神经低振幅0.28–1.19 mV，尺神经肘和上臂传导速度保留49.8和54.5 m/s；因远端缺失在生理上不合理，被认为最可能是技术记录错误而未解释。针EMG股二头肌、胫前肌和股外侧肌显示神经源性运动单位改变，全干扰模式，股二头肌肌束颤动；报告为轴索损伤。未再启动抗生素。患者随后接受住院神经康复，约首次入院5个月后依赖轮椅。因持续神经恶化和缺乏改善，转入神经科进一步评估。检查见延髓综合征（bulbar syndrome），包括吞咽困难；言语可懂但声音响度降低、语调平坦。四肢瘫伴下运动神经元受累表现，肌萎缩和肌束颤动以上肢为主；上运动神经元体征包括肌张力增高、反射亢进和下肢阵挛。血清肌酸激酶115 IU/L，蛋白电泳正常，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA_1c）6.4%，总维生素B₁₂ >128 pmol/L，同型半胱氨酸7.67 μmol/L，叶酸8.7 ng/mL。脑CT见少量脑室旁低密度灶，可能为血管性；脑MRI见轻度皮质萎缩和相邻CSF间隙中度扩大；颈椎MRI并覆盖上胸椎，见C5/6和C6/7宽基底椎间盘突出压迫硬膜囊、神经孔狭窄，Th2–Th3轻微右后外侧突出，无脊髓局灶病变、病理强化或弥散受限。后续EMG和NCS显示右正中、尺神经运动振幅显著降低、潜伏期延长，下肢传导参数相对保留；神经图报告上肢体反应为trace responses，远端复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）正中0.55 mV、尺0.23 mV；因远端反应低于1 mV时不能可靠评估传导阻滞，近端振幅降低未解释为传导阻滞。静息时所有受检肌肉均有肌束颤动。运动单位电位（motor unit potentials, MUP）分析显示神经源性改变，振幅和时限显著增加，多相电位比例高；右肱二头肌、胫前肌和股外侧肌平均振幅分别为1634 μV、1209 μV和2012 μV，时限和多相百分比提示慢性失神经。干扰模式减少，第一骨间背侧肌无随意激活。肌电图医生结论为前角细胞水平运动神经元受累。感觉NCS显示上肢体传导速度和振幅降低，右正中、尺感觉神经峰潜伏期延长、振幅降低。基于进展性临床病程、上下运动神经元体征、延髓受累和电诊断结果，诊断ALS，出院记录为暂定待观察，符合Gold Coast criteria；已治疗的神经梅毒被视为共存疾病，不解释运动综合征持续进展。患者已依赖轮椅，住院期间临床稳定，获知ALS临床试验和患者协会信息；出院开始利鲁唑50 mg每日两次，并转诊门诊神经科、遗传学和肺科，随后失访。

3. 讨论：讨论指出，在ALS背景下神经梅毒通常被视为可治疗模仿症，识别感染即解决诊断问题；本例相反，模仿症真实存在、诊断并充分治疗，却不解释进展性运动综合征。诊断惯性会使后续发现均归因于已确立诊断，因此应依据临床病程检验既有诊断，而非让其关闭诊断过程。波兰流行病学数据显示梅毒报告病例逐渐增加，2019年报告1511例，提示梅毒作为共存发现将更常出现于运动神经元病等神经系统疾病评估中。本例中，未治疗患者的反应性血清学、轻度单核细胞增多及CSF蛋白和IgG升高支持神经梅毒诊断，Borrelia IgM假阳性一度使神经疏螺旋体病进入鉴别诊断。首次住院已建议神经电图，复诊时NCS和EMG已显示低振幅运动反应、神经源性MUP改变和肌束颤动，但报告为轴索损伤，前角细胞模式在约4个月后重复检查时才被识别。回顾性看，对感染的锚定延迟了共存运动神经元病的考虑；持续进展和延髓受累促使进一步神经评估。两种疾病各自贡献不能确定。VDRL 1:32在未治疗患者中提示活动感染，神经梅毒治疗明确。CSF炎症较轻，蛋白升高非特异，也可见于ALS和糖尿病；随访时细胞增多消退，符合治疗反应，而蛋白仍高且运动综合征继续进展。充分青霉素治疗后持续神经缺损本身不排除神经梅毒后遗症，但数月持续进展和延髓受累反对神经梅毒作为唯一解释。神经梅毒本身可模拟ALS，梅毒性肌萎缩和梅毒性脑膜脊髓炎可产生上下运动神经元体征，已有神经梅毒所致ALS模仿综合征报道；治疗充分后仍进展应重新评估治疗失败，包括重复CSF检查，或考虑替代诊断。本例符合Gold Coast criteria：有进展性运动损害，至少一个区域上下运动神经元功能障碍或至少两个区域下运动神经元功能障碍，并排除其他疾病。上下运动神经元受累在腰骶区和颈区均存在，并有延髓受累；难点在第三项，因为神经梅毒本身可为模仿症。多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy, MMN）和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP）因远端运动潜伏期延长、尺神经传导速度降低及近端与远端振幅降低被考虑；但远端CMAP低于1 mV时不能可靠评估传导阻滞，trace responses使传导速度也不可靠；MMN不产生上运动神经元体征，CIDP预期反射减低或消失而非反射亢进和阵挛；早期左侧尺神经肘和上臂传导速度保留，反对弥漫脱髓鞘。颈椎病性脊髓病（cervical spondylotic myelopathy）和神经根病因多节段退变、硬膜囊压迫和神经孔狭窄被考虑，但无脊髓压迫或髓内信号改变，神经外科未发现神经元素受压，颈椎病不解释下肢下运动神经元受累或延髓受累；胸椎轻微突出无脊髓压迫或信号改变，也不解释上肢反射活跃、下运动神经元体征、延髓受累或下肢失神经。前颈椎骨赘轻，机械性吞咽困难不太可能。感觉传导异常非典型ALS，正中、尺远端运动潜伏期延长和正中感觉传导减慢超过单纯轴索丢失，可能叠加腕部卡压性神经病如腕管综合征和糖尿病多神经病；尺前臂速度来自trace近端反应不能解释。糖尿病多神经病因血糖控制良好（HbA_1c 6.4%）且无明确糖尿病并发症而较不可能，但不能排除。上述过程均不解释上运动神经元体征、延髓受累或广泛失神经。类似诊断挑战此前已有报道，包括神经梅毒认知精神表现初查为神经疏螺旋体病，以及神经梅毒疑似脑炎伴构音障碍和中枢性面瘫。局限性包括：单例回顾性报告依赖常规临床记录，部分疑似ALS推荐检查未做；无随访血清VDRL滴度，无法评估血清学治疗反应；ALS诊断出院时为暂定，因失访未由后续病程确认；神经梅毒和ALS各自贡献不能确定，单例不能确定共存是否巧合。

4. 结论：识别可治疗模仿症并不关闭诊断过程。进展性合并上下运动神经元体征，尤其伴延髓受累，若在神经梅毒充分治疗后仍持续，应促使评估ALS，而非归因于感染或治疗失败。反之，ALS样表现患者仍应继续寻找梅毒，因为神经梅毒仍是可治疗模仿症。当两种疾病共存时，各自贡献可能仍不确定，因此电诊断评估应伴随而非跟随抗菌治疗。早期识别ALS对适当患者管理、启动支持治疗和规划长期护理至关重要；尽管ALS尚无治愈性治疗，早期诊断允许实施多学科护理策略，可能改善生活质量。

研究结论翻译：识别一种可治疗模仿症并不会关闭诊断过程。尽管神经梅毒得到充分治疗，仍持续进展的合并上下运动神经元体征，特别是伴延髓受累时，应促使早期电诊断评估ALS，而不是将其归因于感染或治疗失败。相反，在ALS样表现患者中仍应继续寻找梅毒，因为神经梅毒仍是可治疗模仿症。当两种疾病共存时，各自贡献可能仍不确定，因此电诊断评估应伴随抗菌治疗，而非在其之后进行。