Fstl1作为创伤性脊髓损伤的可重复特征：通过IRF5介导炎症性巨噬细胞活化促进继发性神经损伤

《Current Issues in Molecular Biology》：Follistatin-Like Protein 1 Contributes to Acute Traumatic Spinal Cord Injury by Enhancing Neuroinflammation Through the Modulation of Interferon Regulatory Factor 5-Mediated Macrophage Activation

　　

摘要

背景与目的： 卵泡抑素样蛋白 1 (Fstl1) 是一种具有情境依赖性炎症活性的分泌型糖蛋白。我们调查了 Fstl1 是否是创伤性脊髓损伤 (SCI) 的可重复特征，以及它是否通过干扰素调节因子 5 (IRF5) 调节巨噬细胞活化。 方法： 一种目标盲法分析整合了四个公开 SCI 大规模转录组队列与单细胞和空间数据集。研究结果在野生型和 Fstl1+/? 小鼠 SCI 后进行了验证，使用了脊髓 RNA 测序，分子和组织学检测，行为测试，以及骨髓来源巨噬细胞进行 IRF5 功能获得和丧失实验。成年诱导型 Postn-CreER 介导的 Fstl1 缺失在成纤维细胞 - 巨噬细胞非接触共培养中进行了评估。 结果： 公共数据筛选将 440 个跨队列候选基因减少到四个非结构性细胞外基因，其中包括 Fstl1。Fstl1 在各个 SCI 队列中一致上调，与髓系特征相关，并且在单细胞数据中主要与非髓系细胞来源相关。实验性 SCI 增加了脊髓 Fstl1 和炎症细胞因子，而部分 Fstl1 缺失减少了组织损伤并改善了运动功能恢复。成纤维细胞 Fstl1 缺失在共培养中减少了巨噬细胞 iNOS, Il6, 和 Tnf 并增加了 Arg-1 和 Il10。脊髓 RNA 测序显示 Fstl1 缺失后免疫和组织相关程序发生广泛重塑。计算扰动和实验验证确定 IRF5 为下游介导因子。重组 Fstl1 增加了 IRF5, iNOS, 和 CD80 同时减少了 Arg-1 和 CD163; IRF5 沉默逆转了这些变化。 结论： Fstl1 是一种可重复的 SCI 相关细胞外候选分子，支持依赖 IRF5 的炎症性巨噬细胞活化。靶向 Fstl1-IRF5 轴可能有助于限制 SCI 后的继发性神经炎症。