Cell：光激活实验性阿片类药物消除了危险的副作用

阿片类止痛药是最强的镇痛药物之一，但由于一系列副作用，包括成瘾，它们也是最危险的。

　　

威尔康奈尔医学院和宾夕法尼亚大学的研究人员领导的一项研究表明，一种实验性阿片类止痛药可以用不同的光频率可逆地打开和关闭，使其作用在局部和大脑之外，可能会消除目前阿片类药物的危险副作用。这些发现预示着一种更精确、更有效地靶向药物的广泛新方法。

研究人员的研究结果发表在10月15日的《细胞》杂志上，他们设计了一种名为AM-3的基于吗啡的化合物，这种化合物可以在特定频率范围内改变其形状。这种构象变化改变了AM-3与阿片受体的结合程度，阿片受体是阿片类止痛药的主要靶点。研究人员表明，通过这种光开关或“光药理学”方法，他们可以仅在需要的地方激活AM-3的止痛效果，从而在多种临床前疼痛模型（包括癌症疼痛模型）中实现实质性的疼痛缓解，而不会产生副作用。

“我们认为这不仅是疼痛治疗的重大突破，也是光药理学总体策略的重大突破，在生物学和医学上有许多潜在的应用。”约书亚·莱维茨博士说。

这项研究是与德克·特劳纳博士的实验室合作进行的，德克·特劳纳博士是宾夕法尼亚大学艺术与科学学院和佩雷尔曼医学院的宾夕法尼亚大学化学与药理学综合知识教授。

解决阿片类药物的负面影响

包括吗啡、可待因和芬太尼在内的阿片类化合物通过激活mu-阿片类受体发挥其大部分作用，这些受体遍布大脑、脊柱、周围神经和肠道。这些化合物可能是非常有效的止痛药，但它们的全身活动会导致副作用，包括便秘、耐受性（需要越来越高的剂量）、成瘾，以及可能致命的抑制控制呼吸的大脑信号。根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）的数据，去年有4万多美国人死于过量服用阿片类药物。

“如果我们剥夺那些因阿片类药物而遭受虚弱疼痛的人的权利，那将是可怕的，因为它们太重要了，也太有效了，”特劳纳博士说。“然而，你想让它们更安全，这就是我们的主要目标：我们通过在外围照明来控制它们，从而使它们更安全。”

消除或至少大大减少阿片类止痛药的副作用将意味着它们的活动非常有选择性地针对需要它们的神经元或神经纤维。在这项研究中，研究小组展示了一种利用偶氮苯的解决方案，偶氮苯是一种有机化合物，当暴露在特定的光频率下时，它可以改变形状，并且可以在许多开/关循环中稳定和可逆地改变形状。

利用电子显微镜和其他结构生物学工具，研究小组设计了几种吗啡-偶氮苯化合物，这些化合物与mu-阿片受体的结合取决于它们暴露在不同的光线下。其中一种化合物AM-3，正如他们所希望的那样，在近紫外光诱导的形状下强烈激活mu-阿片受体，但在蓝光诱导的形状下则较弱。

向临床迈进

研究小组表明，在临床前模型中，包括骨癌疼痛和内脏疼痛模型，注射AM-3，然后用紫外线短暂照射疼痛部位，以诱导AM-3的高效形状，在该部位产生了类似吗啡的止痛效果，并且减少或没有耐受性、便秘和其他副作用的迹象。AM-3不能轻易进入大脑，这也有助于减少成瘾和呼吸抑制等大脑副作用。

研究人员希望通过进一步的临床前开发并最终进行临床试验。一个潜在的障碍是AM-3需要紫外线，紫外线会损害眼睛和皮肤，从而导致其高效的形状。但研究人员正在研究可与安全的可见光频率切换的后续分子。

特劳纳博士说：“我们的目标是让它们对像红光这样的长波敏感，因为红光可以深入穿透皮肤和组织。”“我们需要改进光化学，但我们有一些很好的想法来做这件事。事实上，我们已经有了一些令人兴奋的初步结果。

“光开关受体激活剂的想法已经出现了15年左右，但我认为有了这些结果，我们现在比任何人都走得更远，”他说。