跨聚合物类别的包封化合物释放机制概率分析：文献规模的蒙特卡洛框架

《Food and Bioproducts Processing》：Probabilistic Analysis of Encapsulated Compound Release Mechanisms Across Polymer Categories: A Literature-Scale Monte Carlo Framework

　　

# 摘要

封装化合物的释放动力学传统上通过单体系、单模型曲线拟合来分析，这种方法无法量化参数变异性在不同封装化学体系间的分布情况。本研究提出了一种跨体系、文献规模的蒙特卡罗模拟框架（CSLS），该框架基于来自76篇文献的1,126条动力学参数记录数据库，涵盖六种分子结构类别（按封装材料的化学结构定义：蛋白质、多糖、合成聚合物、脂质、杂化或无机）和七种可模拟的动力学模型。在0–72小时内进行了Bootstrap蒙特卡罗模拟（N = 10,000次迭代）。采用Kruskal–Wallis检验、Fickian/non-Fickian分类的卡方分析、带Bonferroni校正的Dunn事后检验以及Mann–Whitney U检验（用于效应量）对各分子结构间的传输分布进行比较。Korsmeyer–Peppas传输指数n（H = 11.69, df = 5, p = 0.039）和速率常数K（H = 100.27, df = 5, p < 0.001）均表现出显著的组间变异。脂质基结构几乎完全表现出Fickian传输（中位n = 0.304；Fickian比例 = 87.5%，14/16条记录），在磷脂双分子层体系中最为显著；仅脂质与多糖之间的差异通过了Bonferroni校正（Dunn p = 0.022），且与其余类别相比具有中到大的效应量（r = 0.36–0.53）。Fickian/non-Fickian分布在各结构组间存在显著差异（χ2 = 12.13, df = 5, p = 0.033）。在Korsmeyer–Peppas记录中，突释现象占主导地位（68.0%，n = 321）。据目前所知，这是首个报告的用于封装化合物释放动力学的文献规模概率性框架，提供了一种单体系确定性分析无法提供的可重复、基于结构的基准。

# 引言

封装生物活性化合物的控释是药物制剂、功能性食品开发和农药工程领域的核心目标。无论应用背景如何，化合物体外释放行为的表征都严重依赖数学模型拟合：模型拟合导出的动力学参数可提供机制性洞察，支持配方比较，并为规模放大和监管决策提供依据（Bruschi, 2015; Costa and Lobo, 2001; Estevinho and López-Rubio, 2024; Malekjani and Jafari, 2021）。

然而，动力学建模存在三个实际局限。模型选择通常仅依赖决定系数（R2），该标准奖励复杂性而非惩罚过拟合（Siepmann and Siepmann, 2012）。文献中报告的参数值也存在巨大差异——本数据库中Korsmeyer–Peppas速率常数K的范围从0.00003到86.91（Argin等（2014）的一个值154.46反映了在高传输指数下从min?1到h?1的单位转换），传输指数n的范围从0.004到2.043，反映了真实的体系多样性而非测量误差。此外，确定性最佳拟合报告无法说明该单一数字背后的不确定性。这些差距共同促使需要一种概率性、数据驱动的替代方案——一种能够捕获报告参数的完整分布，并将该分布传递至模拟释放曲线的方案。

封装领域常规应用七种数学模型，每种模型编码了关于控制释放物理过程的不同机制性假设；它们的数学形式、参数和机制性解释如下（（1）、（2）、（3）、（4）、（5）、（6）、（7））。

在Korsmeyer–Peppas（KP）模型中（Korsmeyer et al., 1983; Ritger and Peppas, 1987），释放遵循式1，其中K为释放速率常数，n为传输指数；机制性归因规则为n < 0.45（Fickian扩散）、0.45 ≤ n < 0.89（异常传输）和n ≥ 0.89（Case-II传输）。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = K \cdot t^n$$

KP是七种模型中使用最广泛的，主要是因为仅凭n即可区分传输机制，无需扩散系数或基质几何信息。然而，n仅在释放数据处于总量约0–60%范围内时才有意义；超出该范围的外推会破坏模型假设（Korsmeyer et al., 1983; Ritger and Peppas, 1987）。

在Higuchi模型中（Higuchi, 1963），释放遵循式2，其中K为Higuchi速率常数，代表准稳态条件下从基质体系中的扩散控制释放。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = K \cdot t^{1/2}$$

该模型假设存在准稳态浓度梯度，且化合物浓度远高于其在基质中的溶解度——这些条件在具有均匀初始药物分布的聚合物平板基质中最容易满足。实际上，随着浓度梯度的崩塌，Higuchi动力学在后期时间点往往会偏离（Higuchi, 1963; Siepmann and Peppas, 2012）。

零级模型（Siepmann and Peppas, 2012）将释放描述为与浓度无关的恒速率过程，典型于膜控体系或恒定表面积，如式3所示。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = K \cdot t$$

零级动力学很少在整个释放窗口内持续，但在某些侵蚀控制的制剂中可以近似初始突释阶段（Siepmann and Peppas, 2012）。

一级模型如式4所示，释放速率与基质中残留的化合物成正比。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = 1 - \exp(-K \cdot t)$$

这种行为常见于多孔基质中，其中驱动力是基质内部与释放介质之间的浓度梯度，且封装化合物高度水溶性，一旦基质水化便迅速扩散。该模型未考虑释放过程中基质结构的变化。

Hixson–Crowell（HC）模型（Langenbucher, 1972）如式5所示，其中K为立方根速率常数，描述伴随粒子表面积按比例减少的表面侵蚀。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = 1 - (1 - K \cdot t)^3$$

HC模型最初是为固体制剂溶出推导的，当表面侵蚀为主要机制且粒子在溶解过程中保持相似形状时，该模型适用于封装化合物的释放（Langenbucher, 1972）。

Weibull模型（Langenbucher, 1972; Papadopoulou et al., 2006）如式6所示，其中τ为尺度参数（时间常数），β为形状参数。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = 1 - \exp\left[-\left(\frac{t}{\tau}\right)^\beta\right]$$

Weibull模型纯属经验性模型，不包含内置的机制性假设；β < 1表示抛物线形（早期突释）释放，β = 1表示指数释放，β > 1表示S形释放。Papadopoulou等（2006）表明β仅从统计学角度而非因果关系上追踪传输机制——因此它最适合用于描述曲线形状而非归因机制。Martín-Camacho等（2023）后来证实了该模型在区分PLGA粒子体系释放机制中的价值。

Peppas–Sahlin（PS）模型（Peppas and Sahlin, 1989）如式7所示，其中K?为Fickian扩散常数，K?为松弛常数，m为特定装置几何条件下的纯Fickian Korsmeyer–Peppas指数。

$$\frac{M_t}{M_\infty} = K_1 \cdot t^m + K_2 \cdot t^{2m}$$

PS是本文所列模型中唯一将Fickian扩散贡献（K?·t?）与Case-II聚合物松弛（K?·t^(2m)）分离的模型：当K? ? K?时，扩散占主导；当K? ? K?时，松弛占主导。由于m经过几何校正，它提供了标准KP模型无法提供的解释（Peppas and Sahlin, 1989）。

Peleg模型（Peleg, 1988）描述非指数、两阶段释放。与本文评估的其他六种模型不同，它无法通过简单的解析逆运算得到半释放时间t??的封闭表达式，且其速率常数K?未以兼容蒙特卡罗模拟的数值形式报告。

尽管蒙特卡罗模拟此前已被用于建模封装化合物的释放，但以往研究大多集中在单一体系的机制性晶格模拟，而非从文献中进行概率性参数空间抽样。Kosmidis等（2003a）使用蒙特卡罗晶格方法从第一性原理验证了Higuchi定律，表明圆柱形基质中的Fickian释放遵循Weibull分布——这构成了经验Weibull函数与机制性扩散模型之间的理论桥梁。他们后来的工作表明，结构非均质（分形）基质会产生具有幂律时间依赖性的异常动力学（Kosmidis等，2003b）。Kosmidis和Dassios（2019）对该领域进行了全面综述，将蒙特卡罗随机游走模拟定位为一种适用于任意复杂度基质释放预测的通用方法。近年来，Kalosakas（2023）在球形聚合物-化合物偶联体系中使用了蒙特卡罗方法，表征了反应控制与扩散控制释放机制之间的交叉过渡。Jiménez-Jiménez等（2025）综述了涵盖晶格模拟、群体药代动力学以及药物和食品应用中的封装建模的蒙特卡罗方法。在系统生物学和药代动力学层面，Marino等（2008）建立了基于蒙特卡罗抽样的全局不确定性和敏感性分析方法学框架，表明N ≥ 1,000的拉丁超立方样本可提供稳定的敏感性估计——这一基准为选择N = 10,000次迭代提供了依据（完整论证，包括经验种子稳定性验证，见第3.3节；（Efron and Tibshirani, 1993; Heredia et al., 2022; Marino et al., 2008））。针对参数不确定性的Bootstrap方法已由Dosne等（2016）正式化，他们表明当解析不确定性传播不可行时，Bootstrap导出的参数分布是一致且计算高效的。

据目前所知，尚无先前研究将蒙特卡罗模拟应用于系统化编纂的、跨模型参数数据库来覆盖整个封装文献。现有的机制性蒙特卡罗方法（Kalosakas, 2023; Kosmidis et al., 2003a; Kosmidis et al., 2003b）模拟单一理想化体系；药代动力学不确定性分析（Dosne et al., 2016; Marino et al., 2008）针对特定制剂。两者均未回答具有前瞻性的配方设计问题："在具有特定聚合物/分子结构类型的各种体系中，可以预期哪种释放行为？"Jahromi等（2020）比较了多种PLGA纳米粒子制剂的动力学模型拟合，并强调了跨研究的参数估计变异性，但未使用概率性模拟。Malekjani和Jafari（2021）综述了食品生物活性化合物释放的经验性和机制性模型，并指出缺乏跨体系参数分布是关键缺口。本研究直接弥补了这一缺口。

封装材料的分子结构为预期释放动力学存在系统性差异提供了机制性依据。脂质双分子层（脂质体、SLN、NLC）通过溶液-扩散机制释放化合物（Porbaha et al., 2024; Wijmans and Baker, 1995）：传输取决于化合物向疏水性膜内部的分配，随后进行Fickian扩散，无松弛贡献。多糖水凝胶（藻酸盐、壳聚糖、普鲁兰多糖）通过溶胀的亲水网络中的扩散释放化合物，其中离子交联可添加松弛成分。合成聚合物基质（PLA、PCL、PLGA）在扩散的同时经历表面侵蚀和整体水解，产生异常或Case-II传输特征。杂化和无体系系介于两者之间，或以其特定结构方式表现。跨蛋白质基、多糖基和脂质基载体类别的这些机制性差异已被全面综述（Jamró?y et al., 2024）。尽管存在这一依据，但在本研究之前，尚无在群体水平上具有统计学效力的证据表明存在聚合物结构依赖的动力学差异。

本研究采取了不同的方法。该框架不从第一性原理模拟单一理想化体系，而是从76篇已发表研究中报告的经验参数分布中抽样，将文献中的现实世界变异性带入概率性释放曲线预测。该方法无需对任何特定体系的物理几何作出假设；相反，它刻画了制剂科学家在使用给定封装聚合物或分子结构类别时应预期到的情况。该框架在此后被称为跨体系文献规模蒙特卡罗模拟（CSLS）。所有蒙特卡罗模拟和统计分析均在Python中完成，并通过R进行独立交叉验证；完整计算细节——库版本、正态性检验和Bootstrap重抽样策略——详见第3节。因此，本研究追求以下六个目标：（i）编纂一个质量受控的动力学参数数据库，包含来自76篇文献的1,126条记录，涵盖七种可模拟的动力学模型和六种分子结构类别；（ii）刻画参数分布以确定适当的蒙特卡罗抽样策略；（iii）将数据集分为三个基于证据的释放速度组（突释：t?? < 1 h；控释：1 ≤ t?? < 24 h；缓释：t?? ≥ 24 h），并通过Kolmogorov–Smirnov检验进行验证；（iv）在0–72小时内运行蒙特卡罗模拟（每个模型每组N = 10,000次）以生成概率性释放曲线，以中位数 ± 四分位距报告；（v）使用Kruskal–Wallis检验、Dunn事后检验、Mann–Whitney U检验和卡方检验测试分子结构敏感性；（vi）通过Python与R之间的跨平台比较验证所有计算结果。这些目标共同支撑了一个用于封装化合物释放动力学的概率性、数据驱动框架。该框架基于聚合物结构-性能关系，提供了文献中先前缺失的跨体系参数分布。这些分布可以为药物、食品和农业领域的封装相关决策提供指导和支持。

# 章节节选

## 文献数据库

本研究的分析数据库是通过系统文献综述构建的，使用了Web of Science、Scopus和Google Scholar，且未设时间限制。

数据库文章入选的主要标准是：（i）来自包封系统的体外释放实验数据；（ii）至少应用了一种目标动力学模型（共八种模型之一）；以及（iii）至少报告了一个模型参数的数值（K、n 或 R2）。

主要数据库——文献检索与参数提取

文献的收集与筛选如第2.1节所述（Moher等，2009）。从每篇纳入的文献中，提取释放速率常数K、输运指数n（如适用）以及决定系数R2，用于后续的统计分析。对于最初以分钟为报告单位的速率常数，在分析中通过换算转为小时（对于Korsmeyer–Peppas模型：Kh = Kmin × 60?；对于Higuchi模型：Kh = Kmin × √60）。

参数分布的评估

每个参数的正态性

数据库结构、分布特性及概率建模依据

所编制的动力学参数数据库包含1,126条记录，提取自76篇文献，分布于八种动力学模型（其中七种适合模拟）和六类分子结构类别（表1；补充表S1）。Korsmeyer–Peppas（KP）模型占记录数的最大比例（n = 472，占41.9%），这与该模型在包封研究中已确立的主导地位一致，涵盖制药、食品及农化领域的应用（Adepu和Ramakrishna，2021）。

结论

本研究填补了包封化合物释放动力学定量表征方面的一项空白：即文献中缺乏反映载体材料、化合物及实验条件多样性的概率性、群体水平描述。本研究利用包含76篇文献中1,126条经过质量控制的动力学参数记录的数据库，结合Bootstrap蒙特卡洛模拟（每个模型N = 10,000），得出了基于概率的释放曲线预测。

伦理声明

作者声明本研究生不涉及人类或动物受试者。

CRediT作者贡献声明

Sercan Dede：写作——审阅与编辑、原创草稿撰写、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、调查、形式化分析、数据整理、概念构思。

生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的使用声明

在准备本作品过程中，作者使用了Claude（Anthropic），用于以下目的：（i）生成和调试Python及R代码，用于统计模拟、验证及利用Matplotlib生成图形；（ii）将统计检验输出结果与手工计算进行验证比对；（iii）通过基于研究自身汇总统计量的可复现Python/Matplotlib脚本构建图形摘要；以及（iv）对部分手稿内容进行语言润色。此后，作者对所有生成内容进行了……

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知财务利益关系或个人关系。

Sercan Dede

哈塔伊穆斯塔法·凯末尔大学，土耳其