《Food Bioscience》：Research Progress on Milk-Derived Osteopontin: Structural Characteristics, Gastrointestinal Digestion, and Multifunctional Nutritional Potentials
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摘要骨桥蛋白（OPN）是一种高度磷酸化、糖基化且具有多重功能的酸性分泌型糖蛋白，广泛存在于所有脊椎动物物种中。OPN在多种组织和生理液体中动态表达，在哺乳动物乳汁中达到其最高生理浓度，主要由乳腺上皮细胞合成并释放。本综述全面综合了近期关于乳源OPN的学术研究进展，整合了其结构
摘要
骨桥蛋白（OPN）是一种高度磷酸化、糖基化且具有多重功能的酸性分泌型糖蛋白，广泛存在于所有脊椎动物物种中。OPN在多种组织和生理液体中动态表达，在哺乳动物乳汁中达到其最高生理浓度，主要由乳腺上皮细胞合成并释放。本综述全面综合了近期关于乳源OPN的学术研究进展，整合了其结构特征、种间比较分布、胃肠道消化行为以及广泛营养功能。从生化角度看，成熟的人乳OPN由298个氨基酸残基组成，而牛乳OPN包含262个残基，其特征为高度酸性的等电点以及关键功能结构域，包括Arg-Gly-Asp（RGD）基序和隐蔽的SVVYGLR基序。尽管OPN是一种缺乏刚性三级折叠的内在无序蛋白，但得益于其独特的O-连接糖簇所提供的空间屏蔽作用，乳源OPN能够抵御恶劣的胃蛋白酶解。当OPN进入肠腔后，完整的OPN及其生物活性片段与细胞表面整合素和CD44受体相互作用，调节黏膜免疫、增强小肠微绒毛结构、塑造肠道微生物组，并穿越血脑屏障加速少突胶质细胞髓鞘化及认知成熟。本文总结了当前的临床试验见解、商业牛乳OPN在婴儿配方奶粉中的安全性评估，并概述了由合成生物学和精准发酵驱动的 future 生产范式。
引言
骨桥蛋白（OPN），亦被称为分泌型磷酸蛋白-1（SPP-1）、早期T淋巴细胞激活基因1（Eta-1）、骨涎蛋白I（BSP I）、尿桥蛋白和乳桥蛋白，是一种高度保守、多效性和多功能的糖蛋白，广泛分布于动物界各组织的组织和体液中（Giachelli & Steitz, 2000; S. Wang et al., 2023）。OPN最初于1979年作为细胞转化相关的磷酸蛋白被分离出来，随后于1985年在牛骨细胞外基质中被鉴定。"骨桥蛋白"这一名称反映了其作为结构桥梁（"osteo"意为骨，"pontin"源自拉丁语"pons"，意为桥）连接细胞与矿化基质的能力（Oldberg et al., 1986; Senger et al., 1979）。OPN属于小整合素结合配体N-连接糖蛋白（SIBLING）家族，由人类4号染色体4q22.1位点的单拷贝基因（SPP1）编码（Bellahcène et al., 2008）。虽然OPN在骨细胞、破骨细胞、巨噬细胞、T细胞和肾上皮细胞中组成性表达，但受严格的生理调控；在泌乳期间，其在乳腺中的合成显著上调，使乳汁成为自然界中OPN最丰富的体液来源（S. Wang et al., 2023）。
在成熟生理形式方面，必须明确一项关键的结构性澄清：虽然若干初步综述报告称人OPN由全长翻译前体的314个氨基酸组成，但实际的成熟分泌型人乳OPN（hmOPN）在经过其N端信号肽切除后包含298个氨基酸残基（Butler, 1989; S?rensen & Christensen, 2023）。乳源OPN在早期生命发育中充当关键的生化协调因子。自1989年从人母乳中纯化出OPN以及1993年继而在牛乳中完成特征鉴定以来，大量科学文献已揭示其多样的生理影响（Senger et al., 1989; S?rensen & Christensen, 2023; S?rensen & Petersen, 1993）。从牛乳蛋白胨肽组分中纯化并表征三种蛋白质。欧洲食品安全局（EFSA）及全球监管机构已批准商业牛乳OPN（bmOPN）原料，特别是Lacprodan? OPN-10，作为优化婴儿配方奶粉的新型食品（Kvistgaard et al., 2014）。鉴于标准婴儿配方奶粉传统上缺乏充足的生物活性OPN，理解乳源OPN的结构与功能复杂性对于弥合配方奶粉喂养与母乳喂养婴儿之间的发育差距至关重要（L?nnerdal et al., 2016; West et al., 2017）。本综述整合了现有文献中关于分子结构、消化抗性及其临床营养益处的内容，旨在为乳源OPN研究提供一个统一的视角。
章节片段
方法
通过文献检索以识别与乳源OPN及其营养和生理功能相关的研究。文献检索通过电子数据库进行，包括PubMed、Web of Science和Scopus。检索词包括"骨桥蛋白"、"乳骨桥蛋白"、"hmOPN"、"bmOPN"、"泌乳"、"婴儿营养"、"胃肠道消化"、"肠道屏障"、"免疫调节"和"生物活性蛋白"等组合。相关出版物
哺乳动物乳汁中OPN含量及影响因素
尽管OPN在涉及组织稳态和免疫调节的多种组织和体液中均有表达，但乳汁是OPN最丰富的生理来源之一（Fleming et al., 2024; S?rensen & Christensen, 2023）。乳汁中OPN的定量表达在不同哺乳动物物种、地理区域、母体膳食模式以及逐渐推进的泌乳阶段之间差异显著（Bruun et al., 2018; Li et al., 2023; Zhu et al., 2022）。在人母乳中，平均
乳源OPN的结构与化学特征
乳源OPN通过受调控的生物合成途径在乳腺上皮细胞的内质网和高尔基体腔内合成并进行翻译后修饰（S?rensen & Christensen, 2023）。成熟的hmOPN由一条包含298个氨基酸的多肽链组成，而bmOPN由262个残基组成（图1）。一级序列的差异主要表现为牛序列中缺失了22个氨基酸，直接对应hmOPN中的188–209位残基。
胃肠道消化及生物活性片段的形成
作为一种缺乏疏水核心的内在无序蛋白，乳源OPN理论上应在接触胃肠道酶后立即经历无障碍的蛋白水解。然而，大量的体外和体内研究表明，天然乳源OPN对胃蛋白酶和肠蛋白酶表现出显著的异常抗性（Christensen et al., 2020; S?rensen & Christensen, 2023; S. Wang et al., 2023）。当在pH 3.0的酸性条件下与新生儿人胃液共孵育时
乳源OPN的生理与营养功能
慢性炎症、胃肠道、代谢及神经发育相关疾病日益增多的发病率，激发了对天然来源且具有良好安全性配方的生物活性物质的兴趣，这些物质可能有助于降低疾病风险和维护健康（J. Chen et al., 2026; Xie et al., 2023）。乳汁是这类生物活性成分的重要来源，特别是在早期生命阶段，此时乳源营养因子参与肠道
新食品法规地位及未来工业前景
鉴于标准商业婴儿配方奶粉中OPN的绝对定量缺乏，工业界致力于从牛乳清乳清流中分离和纯化功能性OPN以优化婴儿营养。经加工为高纯度商业原料Lacprodan? OPN-10（OPN纯度≥95%）的牛乳源OPN的安全性特征已经过严格而详尽的临床试验前和毒理学验证（Kvistgaard et al., 2014）。全面的遗传毒性
结论
乳源骨桥蛋白是一种关键的、高度进化的哺乳动物乳汁生化成分，作为新生儿发育的重要桥梁。本综述所确立的全面结构综合分析强调，尽管OPN具有内在无序的构象，其密集的O-连接糖基化簇保护了其一级序列免受即时胃肠道蛋白水解。这种生存能力使完整的OPN及其强效的N端片段得以参与
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能对本研究发表的工作产生影响。
CRediT作者贡献声明
李墨涵（Mohan Li）：撰写—审阅与编辑、监督、资源、资金获取。郭阳泽（Yangze Guo）：撰写—原稿撰写、正式分析、数据整理、概念化。陈佳丽（Jiali Chen）：撰写—原稿撰写、验证、调查。洪青（Qing Hong）：软件、数据整理。穆海波（Haibo Mu）：项目管理、方法论。杜泽宇（Zeyu Du）：可视化、数据整理。丛琳（Lin Cong）：调查、数据整理。岳西清（Xiqing Yue）：方法论、概念化。刘振民（Zhenmin Liu）：可视化、监督、项目管理
未引用参考文献
Christensen et al., 2023; Turck et al., 2022; Fleming et al., 2024a; Li et al., 2023; Li et al., 2024; Schack et al., 2009; Senger et al., 年份不详; Zhang et al., 2024.
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能对本研究发表的工作产生影响。
致谢
本项目由国家自然科学基金委（32603339）、辽宁省教育厅（LJ212610157062）、辽宁青年卓越科学家支持计划、辽宁省农村科技特派员专项行动计划（2026JH5/10400200）、辽宁省教育科学"十四五"规划项目（JG25DB412）、中国学位与研究生教育促进协会重点项目（2024-NLZX-ZD018）、辽宁
郭阳泽|陈佳丽|洪青|穆海波|杜泽宇|丛琳|岳西清|刘振民|李墨涵
