帕氏菌属：生物活性代谢物、毒理学与生物合成的全面综述

《Food Bioscience》：The Genus Paxillus: A Comprehensive Review of Bioactive Metabolites, Toxicology, and Biosynthesis

　　

* 综述了来自 *Paxillus* 属的 158 种化合物，其中 p-三联苯（45 种成员）是最具特征且结构多样的代谢产物。
* *Paxillus* 代谢产物通过激活 Nrf2 和抑制 α-葡萄糖苷酶表现出抗氧化、神经保护、降血糖、抗血小板、抗菌和抗癌活性。
* "Paxillus 综合征”涉及 IgG 介导的免疫性溶血，尽管经过数十年的研究，其致病抗原仍未被鉴定。
* 紫堇酮（Atromentin）的生物合成由 NRPS 样醌合成酶（A–T–TE 结构域）催化，该酶在细菌、子囊菌和担子菌中独立进化。

**Introduction**

几个世纪以来，大型真菌一直是人类饮食和药用实践的重要组成部分 (Wasser, 2014)。在全球范围内，它们不仅是许多传统美食的重要组成部分，还是开发天然药物和功能性食品的主要原料来源 (Lu et al., 2020; Wang et al., 2025)。在种类繁多的大型真菌中，外生菌根真菌近年来成为真菌学和天然产物化学的研究焦点，这主要归功于它们在生态调节中的双重作用以及产生各种二次代谢产物的显著能力 (Le Quéré et al., 2006; Wang et al., 2024)。

*Paxillus* 属包含一组典型的外生菌根真菌，主要分布于北半球的温带和寒冷温带森林地区。这些真菌与多种树种（包括 *Betula*、*Pinus* 和 *Picea* 属的成员）建立菌根共生关系，从而在维持森林生态系统稳定性方面发挥着至关重要的作用 (Le Quéré et al., 2006)。

*Paxillus involutus* (Batsch) Fr.，俗称褐卷边（brown roll-rim）或毒 *Paxillus*（poison pax），并有多种中国俗名（例如“卷边 *Paxillus*"、“杨树蘑菇”），在中国主要分布于河北、黑龙江、吉林、辽宁和内蒙古。其担子果呈伞菌状：菌盖最初呈半球形，逐渐扩展至平展，成熟时中心凹陷，呈近漏斗状。菌盖表面年轻时细绒毛状，随年龄增长变得光滑，颜色从淡黄褐色变为绿褐色。菌肉相对较厚，菌柄基部略膨大——这些特征共同为鉴定提供了诊断性形态学特征 (Lv, 2022; Yang & Wang, 1992)。在民间医学方面，*P. involutus* 在中国被用于治疗腰痛和肢体麻木 (Li et al., 2021)，表明具有一定的药用开发潜力。然而，该物种同时携带严重的食品安全风险。摄入 *P. involutus* 可引发"Paxillus 综合征”，临床表现为急性血管内溶血和继发性肾衰竭，严重时可致命；引人注目的是，致病毒素尚未被分离和鉴定 (Li et al., 2021; St?ver et al., 2019; White et al., 2019)。这种双重性——有据可查的民族药用用途与致死性毒性共存——使得 *Paxillus* 属在真菌天然产物化学和毒理学研究中尤为具有挑战性。

近年来，在天然产物化学、分子药理学和基因组学快速发展的推动下，大型真菌二次代谢产物的研究逐渐从单纯分离和鉴定单个化合物演变为一个整合范式，涵盖化学多样性评估、生物活性系统评价和生物合成机制阐明。这种转变逐渐阐明了不同药用真菌群体的特征代谢谱，揭示了显著的谱系特异性化学特征。例如，*Hericium* 属以杯伞型二萜（erinacines）和异吲哚啉生物碱为标志成分，迄今已报道 253 种代谢产物；如 erinacine A 等化合物，凭借其出色的神经保护和神经营养活性，已成为治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的重要先导分子 (Qi et al., 2024)。*Cyathus* 属同样以杯伞型二萜为核心代谢产物（118 种化合物），表现出显著的抗神经炎症和抗菌活性 (Qi et al., 2023)。*Sarcodon* 以 p-三联苯（23 种化合物）和杯伞型二萜（40 种化合物）的组合为特征，发挥抗肿瘤、神经营养、抗氧化和降血糖等多种药理作用 (Liu et al., 2024)。*Cryptoporus* 属依赖龙脑型单萜为特征成分（44 种化合物），鉴于其在属内的化学分类学特异性较高，已被提议作为质量标志物（Q-markers）(Li et al., 2025)。*Inonotus hispidus* 以苄叉香豆素型多酚（如 hispidin, hispolon）和羊毛甾烷型三萜为主要活性成分，表现出显著的抗肿瘤和免疫调节活性 (Wang et al., 2022)。在物种水平上，*Agaricus blazei* 特异性积累 blazeispirols——一类环 A 缺失的甾体（27 种化合物），显示出显著的物种水平化学特异性 (Zhang et al., 2024)。作为代表性的外生菌根谱系，*Paxillus* 属近年来因化学多样性而受到越来越多的关注。先前的研究表明，*Paxillus* 真菌富含结构多样的生物活性成分，包括 p-三联苯、环戊烯酮、甾体、三萜、苯丙素、香豆素、生物碱、神经酰胺、α-吡喃酮和多糖 (Antkowiak et al., 2003; Antkowiak & Miko?ajczyk, 2009; Besl et al., 1989; Buchanan et al., 1995; Edwards et al., 1967; Gaylord & Brady, 1971; Holzapfel et al., 1989; Lee et al., 2009; Lv, 2022; Lv et al., 2021a; Lv et al., 2021b; Quang et al., 2003a, 2003b, 2003c; Yun et al., 2000b)。其中，p-三联苯是该属最广泛且结构多样的特征性二次代谢产物，迄今已分离和鉴定出 45 种结构不同的成员，显示出显著的抗氧化、神经保护和抗血小板聚集活性 (Besl et al., 1989; Buchanan et al., 1995; Holzapfel et al., 1989; Lee et al., 2009; Quang et al., 2003a, 2003b, 2003c; Yun et al., 2000a, 2000b)。环戊烯酮，如 involutin (46)，作为 Fe3+ 还原剂，在真菌木质纤维素降解相关的 Fenton 反应中发挥关键的氧化还原循环作用，因此具有重要的生理和生态相关性 (Shah et al., 2020; Shah et al., 2015)。此外，来自 *Paxillus* 的大分子成分，特别是多糖和凝集素，也显示出有前景的免疫调节、抗肿瘤和抗病毒活性 (Antonyuk et al., 2014; Liu et al., 2018; Wang et al., 2013)。

从生物活性角度来看，*Paxillus* 的粗提取物和分离化合物都显示出相当大的药理学前景，涵盖抗氧化、神经保护、降血糖、抗血小板聚集、抗菌和抗癌作用。特别是，选定的 p-三联苯和环戊烯酮已被系统验证其清除自由基、螯合金属离子、激活 Nrf2 信号通路和抑制 α-葡萄糖苷酶的能力，从而为该真菌属先导化合物的开发提供了坚实的科学基础。

尽管取得了进展，*Paxillus* 的系统研究仍面临相当大的差距和挑战。首先，其毒性原理的鉴定仍然严重滞后。尽管"Paxillus 综合征”的临床症状已被充分记录，但负责引发溶血反应的关键毒素尚未被分离和纯化，其分子毒理学机制仍完全未知 (Li et al., 2021; St?ver et al., 2019; White et al., 2019)。这一瓶颈严重阻碍了中毒诊断标准的确立和针对性治疗策略的制定。其次，生物合成研究极其稀缺。迄今为止，仅初步阐明了导致紫堇酮 (45) 及其少数衍生物的核心途径，识别出由具有 A-T-TE 三结构域的非核糖体肽合成酶样醌合成酶催化的关键步骤 (Braesel et al., 2015; Geib et al., 2019; Gressler et al., 2021; Schneider et al., 2008)。然而，该属中大量特征性二次代谢产物背后的生物合成基因簇、关键酶的催化机制和调控网络仍完全未被探索，使得难以通过合成生物学方法实现高价值生物活性产品的精确合成。此外，虽然一些研究涉及了 *Paxillus* 的化学分类学意义和生态功能，但仍明显缺乏一篇综合综述来系统整合有关该属二次代谢产物、生物活性、毒理学特征和生物合成的知识。

在此背景下，本综述系统整合了关于 *Paxillus* 真菌在二次代谢产物、生物活性、毒理学特征和生物合成方面的研究进展。我们特别强调特征性 p-三联苯和环戊烯酮的结构特征和构效关系，并深入探讨了紫堇酮及其衍生物的生物合成途径和进化机制。此外，我们突出了关键未解决的问题，并对未来研究方向提出了见解。本综述旨在为 *Paxillus* 资源的科学评估、安全控制和高价值开发利用提供系统的理论参考，同时也作为真菌天然产物化学、毒理学和合成生物学研究人员有用资源。

**Section snippets**

**p-Terphenyls**
p-三联苯代表 *Paxillus* 中极具特征的一类二次代谢产物，迄今已从该属分离和鉴定出 45 种成员（图 1 和 2）。Curtisians 最初从 *Paxillus curtisii* 中获得，包括新化合物 curtisians A–V (1–22) 和已知化合物 kynapcin-12 (23) (Lee et al., 2009; Quang et al., 2003a, 2003b, 2003c; Yun et al., 2000a)。值得注意的是，curtisian A (1) 也被报道来自 *Hydnellum concrescens*，而

**Bioactivities and pharmacological effects**
*Paxillus* 物种的生物活性二次代谢产物，特别是 p-三联苯和环戊烯酮，显示出明显的抗氧化、神经保护、降血糖和抗菌活性。几种化合物在 1,1-二苯基 -2-三硝基苯基基肼（DPPH）和羟自由基清除方面超过抗坏血酸、丁基羟基茴香醚（BHA）或 α-生育酚，而 curtisians A–D (1-4) 抑制脂质过氧化的效力比维生素 E 高出多达 20 倍。化合物 87 减轻氧化

**Polysaccharides**
通过优化 *Paxillus involutus* 多糖的提取工艺，实现了高达 12.25% 的收率。在使用高效液相色谱（HPLC）、气相色谱 - 质谱联用（GC-MS）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）进行进一步纯化和结构表征后，获得了一种分子量为 32 kDa 的多糖组分，命名为 PIP2-1。单糖组成分析表明甘露糖、葡萄糖

**Bioinformatic analysis**
本节中呈现的生物信息学分析由作者使用公开的基因组和蛋白质序列完成。从国家生物技术信息中心（NCBI）检索了 *Paxillus ammoniavirescens* Pou09.2（登录号：GCA_014904835.1）、*P. involutus* ATCC 200175（登录号：GCA_000827475.1）和 *P. rubicundulus* Ve08.2h10（登录号：GCA_000827395.1）的基因组。使用 antiSMASH 7.0 预测生物合成基因簇（BGCs），默认参数

**Structure–activity relationships of Paxillus metabolites**
尽管已报道来自 *Paxillus* 的 158 种化合物，但可用的生物活性数据在各结构类别中分布不均匀，目前的构效关系（SAR）框架仍处于初步阶段。最稳健的趋势出现在 p-三联苯和环戊烯酮中，它们共同占该属特异性生物活性代谢产物的多数。其他类别，包括香豆素、苯丙素、生物碱、α-吡喃酮，提供额外但较不系统的 SAR

**Conclusion**
总之，*Paxillus* 属真菌蕴藏结构多样的二次代谢产物，具有显著的生物活性，代表发现新先导化合物的重要资源。然而，当前研究仍存在若干差距和挑战。首先，毒性原理的鉴定仍是一个未解决的谜题。尽管 Paxillus 综合征的临床症状——短潜伏期、胃肠道症状、血管内溶血、继发性肾

**CRediT authorship contribution statement**
Yuying Liu：可视化、验证、监督。Xilong Feng：软件、资源、方法论、形式分析。Chao Lin：写作 – 审稿与编辑，写作 – 初稿，软件，项目管理。Zhenxin Wang：方法论、调查、资金获取、形式分析、数据整理、概念化。Jianzhao Qi：形式分析、数据整理、概念化。Minglei Li：调查、资金获取、形式分析、数据整理、概念化。Can Du：

**Uncited reference**
Olesen, 1991.

**Notes**
作者声明无竞争财务利益。

**Data Availability Statement**
支持本综述研究结果的数据可在本文及其补充材料中获得。用于生物信息学分析的主要数据集在补充表 S1 和 S2 中提供。

**Declaration of Competing Interest**
所有作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能影响了本论文中报道的工作。

**ACKNOWLEDGMENTS**
这项工作得到了中国国家自然科学基金（编号：32573114）、国家重点研发计划（2021YFD1600401）、陕西省农业关键核心技术研发（2026NYGG010）的支持。

Zhenxin Wang|Chao Lin|Xilong Feng|Yuying Liu|Haiqiang Wang|Xiaolong He|Can Du|Minglei Li|Jianzhao Qi