系统不相交嵌套交叉验证的机器学习方法用于深共熔溶剂黏度预测：GFN2-xTB衍生描述符与组成描述符的SHAP可解释性研究

《Computational and Theoretical Chemistry》：Machine learning with system-disjoint nested cross-validation for DES viscosity prediction: GFN2-xTB-derived and compositional descriptors with SHAP interpretability

　　

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  基于系统不相交的嵌套交叉验证，可预测训练中未见过的深度共晶溶剂体系的黏度。
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  树集成模型达到 R² ≈ 0.70，而基于阿伦尼乌斯温度的基线模型仅为 0.37。
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  随机森林的日志误差最低；各集成模型之间差异不显著。
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  SHAP分析表明：温度、LUMO能量和氢键描述符是黏度预测的主导因素。
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  学习曲线表明，随着深度共晶溶剂体系数量的增加，模型精度仍在提升。

引言

深度共晶溶剂是二元或多组元共晶混合物，最常见的形式是由氢键受体与氢键供体之间形成的，其熔点远低于各组元各自的熔点 [1], [2]。Abbott等人于2003年首次系统地描述了深度共晶溶剂 [3]，此后深度共晶溶剂作为一种可持续的绿色替代品，在替代传统挥发性有机溶剂和离子液体方面引起了大量研究兴趣，其具有可生物降解性、低毒性、可由廉价且常来源于生物基的原料易于合成、溶剂性质可调以及蒸气压可忽略等特点 [4], [5]。其应用范围涵盖药物溶解与萃取 [6]、电化学和储能器件 [7]、二氧化碳捕集 [8]、金属回收与湿法冶金 [9]，以及生物催化 [10]。可能的深度共晶溶剂配方的空间呈组合爆炸式增长，使得系统的实验表征变得不切实际，也让预测性计算工具的价值凸显。

在决定深度共晶溶剂工业实用性的热物性中，动力黏度 是最为关键的实际障碍之一。深度共晶溶剂在环境温度下的黏度经常超过100 cP，对于高度结构化的氢键受体:供体组合，甚至可达到2000–3000 cP [11]，相比之下，水的黏度不到1 cP，而常见有机溶剂的黏度为0.3–3 cP。黏度升高会降低传质和传热效率，增加泵送能耗，减缓电化学反应动力学，并阻碍萃取过程中关键的混合和相分离步骤 [12]。深度共晶溶剂的黏度对温度高度敏感，遵循阿伦尼乌斯或Vogel–Fulcher–Tammann行为，同时依赖于摩尔比以及各组分分子结构和相互作用强度，尤其是氢键供体-受体接触的几何构型和协同性 [13], [14]。因此，从分子结构出发计算预测黏度 需要一套能同时捕捉温度依赖性、电子结构和氢键网络拓扑的描述符集合。

深度共晶溶剂的黏度计算预测经历了三代方法的发展。早期方法采用经典状态方程，如与CPA或PC-SAFT状态方程耦合的摩擦理论 [15] 以及自由体积理论 [16]，在参数化范围内的体系通常可达到5–15%的平均绝对相对偏差，但向新型氢键受体:供体对的迁移性较差。第二代引入了结合分子描述符（如COSMO-RS σ分布或基团贡献）与线性及非线性回归的定量结构-性质关系模型 [17]。第三代——完全数据驱动的机器学习——近期取得了显著高出的表观性能。Mohan等人 [18] 使用基于COSMO-RS推导的σ分布特征，在超过670个深度共晶溶剂体系上训练了支持向量回归、神经网络和CatBoost模型，报告了测试R²为0.99、AARD为5.22%。Wu等人 [19] 开发了一种多尺度消息传递神经网络-图注意力网络架构，在5790个深度共晶溶剂黏度数据点上训练，实现了R² = 0.9945和AARD = 2.69%。Roosta等人 [17] 将基团贡献描述符与多层感知机和最小二乘支持向量机结合，对305个深度共晶溶剂（2533个数据点）进行建模，报告了R² ≈ 0.98。Alencar等人 [20] 表明，使用COSMO-SAC σ分布的人工神经网络在48种氯化胆碱基深度共晶溶剂及其共溶剂混合物的1891个黏度测量值上实现了1.60%的AARD。

尽管上述数字令人印象深刻，但一个关键的方法论问题贯穿了深度共晶溶剂黏度机器学习文献：随机划分训练-测试集，这使得同一深度共晶溶剂在不同温度下的测量值可能同时出现在训练集和测试集中。由于同一深度共晶溶剂在一个温度下的黏度与在邻近温度下的黏度并非相互独立（两者均基于相同的阿伦尼乌斯参数 A 和 B），随机划分将一个泛化任务变成了温度插值任务。一个能够重现每个训练体系阿伦尼乌斯参数的模型，将几乎完美地预测该同一体系在未见过温度下的黏度，却并未学习到可迁移的结构-性质关系。与这一担忧一致，Makarov和Kolker [21] 比较了深度共晶溶剂性质预测中基于插值和基于外推的评估方案，发现在外推到化学上新型体系时性能显著下降。实践上真正相关的问题是：一个模型能否预测训练期间未见过的深度共晶溶剂体系的黏度？这需要一种评估方案，在其中来自给定深度共晶溶剂体系的所有数据一起被留出。这种体系不相交策略是分子性质预测中的标准做法，例如药物发现基准中的骨架划分 [22]。

本研究直接建立在我们关于深度共晶溶剂密度预测的姊妹工作 [25] 之上。从该工作继承的是：(i) 深度共晶溶剂体系库（氢键受体和氢键供体的身份及其SMILES表示）；(ii) 自动化描述符生成工作流，包括MMFF94预优化、GFN2-xTB几何优化和单点计算，以及电子描述符的组成加权；(iii) 供体和受体位点的结构计数注册表，由此构建氢键接触描述符。本工作的贡献包括：(i) 新的目标性质——黏度数据集，直接从同一体系的原始测量值汇编；(ii) 体系不相交的嵌套交叉验证设计，其中外层评估循环、内层超参数搜索和描述符剪枝均尊重深度共晶溶剂体系的分组；(iii) 交叉验证的阿伦尼乌斯总体基线；(iv) 经充分调优的九模型基准，包含配对显著性检验、重复划分和学习曲线；以及 (v) SHAP和偏依赖分析，并在两种树集成算法之间进行交叉验证。

我们将参考文献25中的描述符管线应用于725个测量点、涵盖121个化学多样性深度共晶溶剂体系的黏度预测，并实现了两级嵌套交叉验证框架：外层五折GroupKFold循环确保评估中的完全体系不相交，而内层四折GroupKFold GridSearchCV循环提供无偏的超参数选择。该设计防止了温度插值、超参数过拟合和体系级污染。我们对九个算法进行了相同的嵌套调优，对三个树集成模型进行了对比，与阿伦尼乌斯总体模型进行比较，使用单次划分和十次重复划分检验顶级模型之间的差异是否具有统计意义，量化性能随训练体系数量的扩展方式，并使用SHAP解释主要模型，与第二种集成算法进行交叉验证。

各节摘要

实验数据集与数据集汇编

本研究使用我们在姊妹密度研究 [25] 中建立的深度共晶溶剂体系库，以便在第二种性质上测试相同的自动化描述符框架。对140种深度共晶溶剂配方分别测量了动力黏度、密度和电导率，涵盖天然型、质子型、两亲型、表面活性剂基和氨基酸基深度共晶溶剂，每种配方均在25、30、35、40、45和50 °C下测量。每种配方的测量在25至50 °C之间顺序进行于同一样品上。

数据集汇编。 对于

数据集特征与黏度景观

121个体系的725个测量值跨越近三个数量级，从3.1到2528 cP，在对数空间中呈右偏分布（图1A；中位数89 cP）。在所有体系中，黏度均随温度降低（图1B），各体系的中位数从25 °C时的562 cP下降至30、35、40、45和50 °C时的259、115、53、46和40 cP（图1C）。各配方的阿伦尼乌斯曲线在截距上差异很大，不同氢键供体:受体比例下的曲线相互交织，因此共享的

性能背景：插值与泛化

调优后的树集成模型在体系不相交评估下获得的R²值为0.67–0.72，远低于Mohan等人 [18]、Wu等人 [19] 和Roosta等人 [17] 报告的0.97–0.99。我们认为这一差距中很大一部分是方法论上的：如第1.4节所讨论，随机划分允许在已知体系内进行温度插值，在不检验化学泛化能力的情况下夸大了表观性能。此外，数据集、描述符和模型类别也

结论

我们提出了一种基于完全体系不相交嵌套交叉验证的深度共晶溶剂黏度机器学习框架，消除了随机划分下夸大性能的温度插值泄漏问题。使用我们姊妹密度研究 [25] 中的自动化描述符管线，27个候选描述符在每个训练折内部被剪枝为稳定的22个，模型在121个深度共晶溶剂体系的725个测量值上进行了评估（温度范围25–50 °C），这些数据直接汇编自原始测量值

CRediT作者贡献声明

Udayakumar Mani： 监督指导，项目管理。Lavanya Priyadarshini Ramalingam： 资源，方法论，形式分析。Senthilkumar Rathinasamy： 撰写—审稿与编辑，调查研究，数据整理。

利益冲突声明

作者声明，不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所报告的工作。

Udayakumar Mani|Lavanya Priyadarshini Ramalingam|Senthilkumar Rathinasamy