肿瘤微环境中金属离子的多维调控与诊疗创新策略

《Cancer Letters》：Multidimensional Regulation of Metal Ions in the Tumor Microenvironment and Innovative Strategies for Diagnosis and Therapy

　　

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  从单一离子效应到多维金属 - 免疫网络： 我们建立了一个综合框架，将金属离子稳态与肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞状态联系起来，强调了 Fe²⁺/Fe³⁺ 在 M1/M2 巨噬细胞极化中的双向作用，以及 Zn²⁺ 和 Mn²⁺ 通过 cGAS–STING 通路对树突状细胞活化的调控，同时概念化了多种金属离子之间的协同和拮抗相互作用。
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  糖酵解代谢重编程作为铜诱导细胞死亡的关键屏障： 我们识别出一种双重代谢防御，涉及 HIF-1α/PDK 轴，该轴减少了线粒体呼吸依赖性，以及 GSH 介导的 Cu⁺ 隔离，并提出了一种治疗策略，即在 Cu²⁺/Cu⁺ 过载之前或同时进行代谢重编程校正，以克服对铜依赖性细胞死亡的代谢抵抗。
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  金属离子对生物分子相行为和致癌信号传导的调控： 我们提出了一种新兴的生物物理视角，即 Cu²⁺、Zn²⁺ 和 Mn²⁺ 可能通过改变蛋白质的理化性质，调节无膜细胞器和生物分子凝聚体的组装和相行为，从而将金属离子稳态与致癌信号的空间组织和调控联系起来。

引言

肿瘤微环境（TME）构成了一个复杂的生态位，支持肿瘤的发生、进展和进化。它由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、细胞外基质（ECM）和多种信号分子组成[1], [2]。这个高度复杂和动态的系统通过细胞间通信、代谢重编程和免疫编辑协同驱动肿瘤增殖、侵袭、转移和治疗抵抗^[3]。近年来，针对 TME 的策略取得了巨大进展，旨在逆转免疫抑制、优化药物递送效率并推进个性化治疗。随着肿瘤生物学和纳米医学的深度融合，金属离子在 TME 内的关键调节作用日益突出。铁、铜、锌、锰和钙等金属离子广泛参与信号转导、表观遗传调控和细胞死亡等多种生物过程^[4]。值得注意的是，TME 内金属离子稳态的失衡与恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗密切相关[5], [6]。

在 TME 背景下，金属离子的时空动态和稳态受到多层调节网络的控制。这些离子不仅作为必需的酶辅因子，还直接调节细胞增殖、死亡、免疫反应和血管新生等核心过程^[7]。例如，肿瘤细胞通过上调转铁蛋白受体（TfR）来增强铁摄取，以满足其快速增殖的需求。这种空间重新分布是一个由金属转运蛋白、金属伴侣蛋白和储存蛋白协调调节驱动的主动过程。此外，金属离子浓度的波动与肿瘤代谢重编程密切相关^[8]。经典的瓦伯格效应导致乳酸积累和微环境酸化^[9]。这种低 pH 条件已被证明可调节 Fe²⁺ 的芬顿反应活性，从而影响活性氧（ROS）水平和氧化损伤程度。同时，糖酵解中间体被分流至生物合成途径，这一过程严重依赖镁和锌等金属离子作为辅因子[10], [11], [12]。这些由代谢重编程驱动的金属离子稳态改变不仅使肿瘤细胞能够适应营养剥夺和缺氧应力，还通过调节 T 细胞活化和巨噬细胞极化等免疫过程促进免疫逃逸。例如，TME 中的钾（K⁺）浓度可能会异常升高，破坏免疫细胞膜电位和信号转导，从而重塑免疫微环境^[13]。总之，TME 内金属离子的空间分布和动态平衡是肿瘤代谢重塑和免疫逃逸的关键表现。

离子稳态作为细胞生理功能的核心调节因子，支撑着信号转导、酶催化、代谢和免疫反应等基本生命过程^[14]。其紊乱会引发氧化应激、能量代谢障碍，甚至触发一系列细胞死亡反应，形成了“离子干扰疗法”（IIT）的分子基础^[15]。近年来，利用金属离子、其复合物或纳米材料操纵细胞内离子稳态已成为抗癌的前沿策略 ^[7]。作为 IIT 的关键参与者，金属离子不仅是早期肿瘤诊断和成像引导定位的生物标志物，还展现出独特的治疗潜力[16], [17]。例如，在诊断方面，金属离子是磁共振成像（MRI）、荧光成像（FL）和放射性核素成像的核心组件。通过特异性靶向 TME，它们能够实现高对比度可视化[18], [19]。在治疗应用中，金属离子通过多种机制直接杀死肿瘤细胞^[20]。此外，诊疗一体化提供了显著优势。通过设计智能纳米载体，金属离子可以以空间可控的递送和刺激响应性释放的方式递送至肿瘤，同时在治疗期间实时监测离子动态，形成涵盖诊断、治疗和诊疗一体化的闭环管理系统^[21]。

尽管在 TME 内金属离子调控的研究取得了 considerable 进展，但该领域仍面临多个未解决的挑战，特别是关于纳米材料生物安全性、长期毒性和代谢命运的系统评估。最近，几篇综合综述极大地推进了我们对金属稳态、金属免疫学和基于金属的癌症治疗的理解[5], [22], [23]。然而，这些视角尚未整合到一个统一的框架中，以同时涵盖 TME 内金属离子调控的空间、时间、生物物理、代谢和诊断维度。具体来说，现有的综述主要集中在生物金属离子的分类和治疗功能、常规细胞毒性机制或基于金属的治疗与免疫疗法的潜在协同作用。虽然这些贡献提供了必要的基础，但金属扰动的语境依赖性后果仍未得到充分整合，包括对肿瘤细胞和免疫细胞的不同影响、对金属依赖性细胞死亡的代谢抵抗以及诊断金属探针相关的潜在生物反馈。

为了弥补这一差距，本综述提出了 TME 中金属离子调控的多维动态框架（图 1）。而不是提供另一种金属离子的分类或其单独的治疗应用，我们围绕四个相互关联的视角组织该领域：(i) 金属离子对生物分子相行为和液 - 液相分离（LLPS）的潜在调控；(ii) 金属诱导应激和铁死亡的细胞类型特异性及空间动态阈值；(iii) 诊断金属探针与 TME 主动相互作用和扰动的潜力；以及 (iv) 决定对金属依赖性细胞死亡抵抗的多维代谢屏障。总之，这些视角强调，金属离子的生物效应不仅由金属可用性决定，而是源于金属稳态、细胞状态、代谢适应、空间异质性、生物物理组织和诊断干预之间的相互作用。

因此，本综述旨在通过将这些维度整合到一个机制性和转化性框架中，扩展最近的文献，该框架将金属稳态与 TME 生态学、代谢抵抗、生物物理调控和诊疗反馈联系起来。

章节片段

金属离子对固有免疫细胞的调控

TME 的免疫抑制特性仍然是当前免疫疗法疗效的关键障碍。新兴的金属免疫学领域揭示，内源性金属离子稳态失调主动重塑了免疫抑制生态系统。这些离子通过多维机制精确调节固有免疫细胞的功能状态，从而影响抗肿瘤免疫反应的启动和效应阶段^[24]。

铁发挥

金属离子在肿瘤诊断中应用的进展

金属离子在肿瘤诊断中的作用可归纳为三种方式：作为 MRI/计算机断层扫描（CT）造影剂信号增强的核心；作为纳米探针中放大拉曼信号（SERS）的等离激元基底；以及作为多功能诊疗平台的支架材料[149], [150], [151]。这些叙述通常忽视了金属离子本身的代谢调控、免疫调节和诱导凋亡功能是

视角与挑战

TME 中金属离子的多维调控已从关注单离子毒性（铁死亡、铜死亡）的叙述演变到系统理解金属免疫学和代谢重编程的时代。然而，当前的研究主要集中在描述“哪些离子通过哪些途径影响哪些效应”的线性模型上，尚未充分解决肿瘤金属稳态作为高度异质、多尺度和

结论

总之，金属离子作为 TME 中的关键调节因子，为我们干预肿瘤进展和重塑免疫微环境提供了新靶点。通过开发合理设计的纳米诊疗平台，金属离子的治疗潜力在精准癌症治疗中日益被探索。然而，仍存在重大挑战，特别是在系统毒性、时空控制、肿瘤

CRediT 作者贡献声明

Yanlei Ge: 写作 - 初稿，项目管理。Zhesheng Chen: 写作 - 评审与编辑，项目管理，概念化。Lianmei Zhao: 写作 - 评审与编辑，概念化。Guogui Sun: 写作 - 评审与编辑，资源，概念化。Yanna Bi: 写作 - 初稿，形式分析，概念化。Yating Zhao: 写作 - 初稿，概念化

数据可用性

研究中未使用任何数据。

资助

作者感谢所有贡献者对稿件提供的宝贵意见和批判性评审。本研究得到了 国家自然科学基金委员会（资助号 82374090, U21A20415）和 2026 年政府自主临床医学人才培养计划（资助号 ZF2026411）的支持。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本论文报告的工作。

Yanna Bi|Yating Zhao|Yanlei Ge|Zhesheng Chen|Lianmei Zhao|Guogui Sun